Тема исключения перекрестного загрязнения не нова в правилах GMP. Этот вопрос всегда был одним из приоритетных среди других требований, поскольку загрязнение одного продукта или материала другим обычно очень трудно выявить при рутинном контроле качества. Во-первых, Отдел контроля качества проводит испытания на выборочных образцах, на малых количествах и, возможно не содержащих загрязнений, так как на практике загрязняется не каждая единица продукта. Во-вторых, используемые аналитические методы, заявленные в спецификации на продукт, обычно не подходят для выявления загрязняющих веществ.

Исходя из желаемого ассортимента, предприятие должно организовать производство так, чтобы исключить риск перекрестного загрязнения. Применяться могут разные модели производства. Можно обеспечить раздельное производство лекарственных препаратов на отдельных территориях, в отдельном здании или хотя бы на отдельном участке. Это дорого, но риски перекрестного загрязнения здесь минимальны. Можно создать универсальное производство для выпуска любых препаратов на общих мощностях на одном и том же оборудовании. Это самая эффективная схема, но и самая рисковая для перекрестного загрязнения. Также как и можно создать совмещенную схему на одном участке, но с использованием выделенного оборудования. Нет единого ответа при выборе схемы, но ошибка может стоить производственной лицензии, либо привести к дорогостоящему и негибкому решению, что, в конечном счете, окажет воздействие на перспективы и конкурентоспособность предприятия.

Изменение акцентов GMP

Пункты 3.6, 5.18 и 5.19 Части 1 GMP четко заявляют о необходимости принятия решения о возможности производства различных препаратов на совмещенных производственных мощностях - в едином комплексе чистых помещений, на одном и том же оборудовании и др. Однако в действующей редакции европейских правил GMP (см. таблицу 1) эти пункты имеют размытые формулировки, без конкретики. В GMP нет четкого перечня препаратов, для которых необходимо создавать выделенные, обособленные, производственные участки. Нет четких критериев отнесения препаратов к категории сильно сенсибилизирующих веществ. Очевидно только, что GMP разделяет лекарственные препараты на две категории. Первая, черный список - это пенициллины, другие сильно сенсибилизирующие препараты и биологические препараты, полученные из живых микроорганизмов. Вторая категория, так называемый серый список - определенные антибиотики, некоторые гормоны, некоторые цитотоксические вещества, отдельные сильнодействующие препараты и продукция немедицинского назначения. Препараты из черного списка всегда должны выпускаться на отдельных, специально выделенных для них площадях и оборудовании. Препараты из серого списка в исключительном случае могут выпускаться на совмещенных площадях по принципу кампаний. Однако для этого потребуются особые меры предосторожности и проведение соответствующей валидации. И опять же, нет четкого разъяснения, что считать исключительным случаем, и какие меры предосторожности относятся к особым.

Осознавая необходимость конкретизации действующей формулировки GMP, еще в начале 2005 года Европейское агентство по оценке лекарственных средств (ЕМА) опубликовало пояснительную записку ЕМЕА/152688/04, в которой признало вероятность широкой интерпретации пунктов 3.6, 5.18 и 5.19 Части 1 GMP как со стороны производителей, так и со стороны инспектирующих органов, и заявило о необходимости их пересмотра.

В начале 2008 года появилось заявление ЕМЕА/INS/GMP/14529/2008, которое анонсировало начало работы над перечнем препаратов для «черного» и «серого» списков. Однако у появления таких списков есть много противников. Во-первых, из-за того, что необходимо обеспечивать их регулярное обновление с учетом вновь регистрируемых лекарственных препаратов и получения новых данных по безопасности лекарственных препаратов. Во-вторых, эксперты опасаются субъективного суждения регуляторного органа. В третьих, решение о производстве лекарственного препарата на выделенных площадях автоматически увеличит его себестоимость. Хотя современный уровень развития чистых помещений, изолирующих устройств, возможностей очистки и использования одноразовых технологий и материалов позволяет исключить перекрестное загрязнение, возможно, даже при совместном производстве с бета-лактамами.

Не меньше противников и у альтернативного подхода, ориентированного на оценку рисков. Представители регуляторных органов отдельных стран, преимущественно стран Африки и Южной Америки, работающие по стандартам GMP ВОЗ, относят препараты серого списка к черному, не дифференцируя подходы. В этом тоже есть логика. Слабая регуляторная модель в сфере обращения лекарственных препаратов и низкая культура фармацевтического производства вынуждает регуляторные органы отдельных стан устанавливать более строгие и однозначные требования.

В результате борьба между сторонниками и противниками официального перечня препаратов, требующих производства на выделенных мощностях, привело к изменению формулировки пунктов 3.6, 5.18 и 5.19 Части 1 GMP. 13 августа этого года Европейская комиссия опубликовала новые версии 3-й и 5-й главы Части 1 европейских правил GMP. В таблице 1 приведены действующая версия этих разделов и предлагаемые изменения.

Таблица 1

Сравнение действующей и новой версии европейских правил GMP

Анализ изменений подтверждает, что в европейских правилах GMP выбран подход, ориентированный на оценку рисков. Детального перечня препаратов нет и скорее всего не будет. Результаты оценки рисков должны становиться основанием для определения, какую схему производства выбрать, какие из зон и в какой степени должны выделяться для продукта или группы продуктов. Степень специализации производственных систем при этом может варьировать, начиная от выделенных форматных частей или элементов, например выделенный под каждый препарат пресс-инструмент, дозаторы, технологические шланги или щетки для упаковочных линий и, заканчивая выделенными производственными зданиями. При этом значительно расширен перечень примеров технических и организационных мероприятий для предупреждения перекрестного загрязнения. 

Очевидно, что текущие изменения GMP не несут принципиальных изменений. Скорее они догоняют уже сложившуюся практику, используемую на различных фармпредприятиях. Близкий научный подход, ориентированный на оценку рисков изложен в методических указаниях  ISPERiskMappBaselineGuide - Risk-BasedManufacturingofPharmaceuticalProduct, в котором представлен целостный подход к управлению рисками.

Смещение акцента на токсикологические данные

Параллельно с главами 3 и 5 Части 1 GMP ожидается утверждение документа «Guidelineonsettinghealthbasedexposurelimitsforuseinriskidentificationinthemanufactureofdifferentmedicinalproductsinsharedfacilities»[1], который смещает акценты при расчете значений максимально допустимого переноса вещества в другой продукт, известного как МАСО (MaximumAllowableCarryout).  

Этот документ устраняет еще одну неопределенность, связанную с выбором критерия по допустимому содержанию остатков вещества на поверхности очищенного оборудования. Рекомендованные и используемые ранее критерии, 10 ppm и 0,1% минимальной терапевтической дозы, признаны некорректными в связи с тем, что они могут быть недостаточными для высокоактивных веществ или, наоборот, чрезмерно ограничительными для многих других АФС. К тому же предел 10 ppm не имеет никакого научного основания.

В качестве научно обоснованного критерия в документе предложено использовать расчетное значение предельного количества активного вещества (АФС), которое с низкой долей вероятности приведет к появлению неблагоприятных последствий при ежедневном приеме на протяжении всей жизни. Значение PDE устанавливается в ходе токсикологической оценки АФС.

Расчет выполняется по формуле (1)

где:

NOAEL – максимальная доза препарата, не вызывающая обнаруживаемого вредного воздействия на здоровье человека (мг/кг массы тела);

BW – масса тела человека, кг;

F1 – коэффициент (от 2 до 12), учитывающий экстраполяцию между видами;

F2 – значение 10 или коэффициент, учитывающий изменчивость между людьми (в группе);

F3 – коэффициент 10, учитывающий токсичность при повторном изучении в течение короткого времени (менее 4 недель);

F4 – коэффициент (от 1 до 10), который применяется при выраженной токсичности, такой как негенотоксичная канцерогенность, нейротоксичность или тератогенность;

F5 – переменный коэффициент, который необходимо использовать в случаях, если безопасная доза неизвестна. Если известен только наименьший наблюдаемый уровень воздействия (LOEL), тогда может использоваться коэффициент до 10, в зависимости от токсичности вещества.

Тогда расчет пороговых значений (STV, Safe Threshold Value) для остатков активного вещества будет осуществляться по формуле (2)

вместо формулы (3), которая использовалась до настоящего времени

Такая замена позволяет вычислять пределы с учетом фактических данных по безопасности лекарственного препарата.

Этот же подход уже нашел применение и в проекте Приложения 15 GMP. В пункте 9.5 проекта от 06.02.2014 года буквально заявлено следующее: «Допустимые пределы переноса остатков препарата устанавливаются на основании токсикологической оценки, проводимой с целью определения допустимого суточного воздействия (PDE) препарата. Обоснование установленного значения PDE должно быть представлено в документации по оценке рисков, содержащий ссылки на всю сопутствующую документацию».

Уже сейчас можно предположить, что оценка рисков, проводимая с целью принятия решения о возможности производства препарата на совмещенных мощностях должна содержать заключение токсиколога. Для выбора коэффициентов F1-F5 специалистам-токсикологам необходимо руководствоваться экспериментальными токсикологическими и фармакологическими данными, представленными в регистрационном досье на лекарственный препарат. И уже очевидно, что PDE скорее всего вызовет затруднения в расчетах для разрабатываемых препаратов, находящихся на ранних стадиях клинических исследований, а также для генериков, у которых нет достаточных токсикологических данных. Важно понимать и тот факт, что для некоторых канцерогенных веществ PDE вообще не может быть установлен из-за возможного нанесения прямого вреда ДНК, а некоторые эффекты, как, например, мутации, возможны и при низких дозах.

Заключение

Новые версии разделов 3, 5 Части 1 GMP и проект Приложения 15 GMPусиливают роль управления рисками для качества и ориентированы на минимизацию риска перекрестного загрязнения с учетом современного его восприятия.

Эти изменения без сомнения позитивны для пациентов, поскольку улучшат комплекс мер по контролю риска перекрестного загрязнения в лекарственных препаратах. Для производителей эти изменения несут пересмотр выбранных схем организации производства, выбранных технологий и приемлемость инфраструктуры. Принятие решения о возможности производства того или иного препарата уже не будет зависеть только от решения технолога. Такое решение должна принимать команда разнопрофильных специалистов, основываясь на фактах, токсикологических данных и существующих технических возможностях.

Внедрение такого подхода с одной стороны может тормозить или препятствовать наработке на совмещенных мощностях некоторых лекарственных препаратов на ранней стадии фармацевтической разработки, вынуждая производителей использовать выделенные мощности. С другой стороны новые изменения могут стать важнейшим конкурентным преимуществом. Уже есть все предпосылки считать, что регуляторные органы готовятся к оценке возможности совмещения производства того или иного препарата на конкретной производственной площадке еще на этапе регистрации лекарственного препарата исходя из доступных данных не только о его безопасности, но и о безопасности уже выпускаемых, на площадке, препаратов.