Так, согласно представленной Пальговой Л.К. информации, удельный вес токсических лекарственных поражений печени составляет 50% от общего числа случаев печеночной недостаточности. При этом имеет место высокая частота негативных исходов, в том числе летальных. Из больных с тяжелыми токсическими поражениями печени  погибает 75%.

При назначении препаратов необходимо учитывать не только их способность поражать печень, но и широту применения. Например, количество зарегистрированных лекарственных поражений печени от НПВС (диклофенак), имеющих низкий потенциал гепатотоксичности, и противотуберкулезных препаратов, оказывающих серьезное токсическое действие на печень, одинаково. Опасность НПВС при незначительной гепатокосичности обусловлена высокой вероятностью ее наступления из-за большой широты применения.

Известно, что метаболизм лекарственных веществ проходит в гепатоцитах в две стадии. І стадия печеночной биотрансформации – это окисление с участием специальных ферментов (цитохромов и их изомеров), активность которых зависит от многих факторов, в том числе от этнических и индивидуальных особенностей. ІІ стадия печеночной биотрансформации представляет собой связывание образовавшихся при І фазе метаболитов лекарственных веществ с разнообразными субстратами (глутатионом, сульфатом, глюкуронидами). В результате происходит обезвреживание лекарственных веществ, и, чем больше скорость их связывания, тем меньше длительность действия. Затем образовавшиеся соединения выводятся с желчью и мочой.

На этапе окисления лекарства могут выступать в роли ингибиторов и индукторов цитохромов. В первом случае через один цитохром метаболизируется несколько лекарственных препаратов, имеющих различную химическую структуру (специфические особенности метаболизма лекарств и веществ, входящих в состав продуктов питания, хорошо демонстрирует рисунок профессора А.И. Полунина). Т.е. лекарства конкурируют между собой за возможность быть связанными с одним ферментом. Препарат, «проигравший» в этой конкурентной «борьбе», теряет возможность адекватно метаболизироваться, в результате он избыточно накапливается в организме и, конечно, оказывает токсическое действие. К примеру, с участием одного фермента - цитохрома CYP3A4 - метаболизируются кетоконазол, итраконазол, флуконазол, циметидин, эритромицин, кларитромицин, сок грейпфрута. Поэтому столь безобидное на первый взгляд сочетание, как прием таблеток эритромицина и нанесение на кожу крема или шампуня с кетаконазолом неизбежно приведет к токсическому поражению печени.

Аналогичный эффект будет наблюдаться при употреблении алкоголя и парацетамола, теофиллина и кофеина, парацетамола и никотина (курение). При назначении лекарств нужно обязательно это учитывать и предостерегать пациента от совместного использования продуктов и лекарств, которые могут потенцировать токсическое действие на печень.

Поражение печени может возникнуть в результате синергизма влияния веществ, обладающих низкой гепатотоксичностью. Для этого пациенту достаточно иметь особые пищевые пристрастия и принять два или три таких препарата. Не следует также забывать, что часть цитохромов локализуется в кишечнике, и поэтому если у больного имеется синдром избыточного бактериального роста, это может еще более осложнить ситуацию и привести к лекарственно-индуцированному поражению печени.

К индукторам цитохромов относятся лекарства, которые способны стимулировать синтез ферментов, вовлеченных в метаболизм других препаратов. Наиболее хорошо известными индукторами цитохрома являются рифампицин, карбамазепин, ритонавир, а также зверобой продырявленный. Все они повышают содержание CYP3A4 в печени и, как следствие, активируют метаболизм ряда лекарственных веществ.

Сегодня врачи практически не предупреждают пациентов о взаимодействиях лекарств и продуктов питания. И совершенно напрасно. Ведь опасными могут быть даже на первый взгляд безобидные сочетания. К примеру, общеизвестно, что сок грейпфрута извращает фармакологическое действие многих лекарств, увеличивая их гепатотоксичность. Но далеко не все знают, что такой широко потребляемый и любимый населением продукт, как чай с бергамотом, содержит бергамотина в 10 раз больше, чем сок грейпфрута. Если пациент запьет препарат чаем с бергамотом, то токсическое воздействие на печень неизбежно возникнет. Другая ситуация - пациентка пьет противозачаточные препараты и, чтобы справиться с семейными проблемами, в качестве антидепрессанта принимает зверобой. Это сочетание может привести к нежелательной беременности, так как зверобой ускоряет метаболизм гормональных контрацептивов в печени и уменьшает их активность.

В ежедневной практике также необходимо учитывать возраст и пол пациента. Дети до 3 лет, женщины всех возрастов, а также мужчины старше 40 лет более подвержены токсическому поражению печени. Важно обращать внимание и на анамнез пациента, особенно, если в нем имеют место такие заболевания, как ревматоидный артрит, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, ВИЧ-инфекция и другие. К примеру, не стоит назначать амоксициллин с клавулановой кислотой женщине с желчено-каменной болезнью, особенно, если ее мама и бабушка тоже страдали этим заболеванием. Этот препарат является триггером развития первичных билиарных заболеваний печени. Фактором повышенного риска развития гепатотоксичности при приеме парацетамола и изониазида является голодание. При ожирении с данной точки зрения опасны препараты для лечения рака молочной железы (метотрексат, тамоксифен).

Выделяют два основных типа гепатотоксичности - предсказуемую и непредсказуемую. Первая характеризуется зависимым от дозы образованием токсических метаболитов и повреждением гепатоцитов. Она возникает при передозировке лекарств, дефиците субстратов конъюгации и коферментов, необходимых для детоксикации ферментов, или при влиянии индукторов и ингибиторов ферментов. Дозозависимые поражения вызывают тетрахлорметан, парацетамол, тетрациклины, гризеофульвин, ниацин, амиодарон, эстрогены, анаболические гормоны, меркаптопурин, цитостатики и другие вещества.

Большинство лекарств обусловливают непредсказуемый эффект. При этом поражение печени возникает лишь у чувствительных лиц независимо от дозы. Причиной непредсказуемой токсичности может быть образование гаптенов, вызывающих иммунное поражение печени. Индивидуальная гепатотоксичность - следствие различий в активности метаболизирующих ферментов. Например, у лиц с генетически низким уровнем цитохрома CYP2D6 субстраты этого фермента - дебризохин, пергексилин, пропранолол, хинидин, дезипрамин - имеют очень длительный период полувыведения, в результате чего вероятность токсического эффекта высока. Дефицит ферментов конъюгации (изоферментов М₁ и Т₁ глутатион-S-трансферазы) повышает гепатотоксичность такрина у пациентов с болезнью Альцгеймера. А у лиц с медленным типом ацетилирования («медленных ацетиляторов») высок риск гепатотоксичности изониазида.

Среди ведущих механизмов лекарственно-индуцированного повреждения печени можно назвать: прямое токсическое действие лекарств на клетки печени, токсическое действие метаболитов лекарств и иммуноаллергические поражения печени. Некроз является следствием окислительного стресса и пероксидации липидов. Он может также возникать вследствие иммуноопосредованных реакций и привести к развитию гранулемы печени (очаговое скопление клеток, характерных для хронического воспаления). Гепатотоксическое действие лекарства может быть реализовано через индукцию внутриклеточных ферментов с образованием избыточного количества токсических метаболитов, обладающих канцерогенным действием. Такое воздействие приводит к развитию доброкачественных опухолей (аденома, узлорегенераторная гиперплазия).

Блокада ферментов, участвующих в экскреции компонентов желчи, повреждение эпителия желчных протоков метаболитами лекарств лежит в основе формирования холестаза. Раздражение стеллатных клеток лекарствами и их метаболитами приводит к прогрессирующему фиброзу и циррозу печени, а поражение внутрипеченочного сосудистого русла - к пелиозу, внутриокклюзивной болезни, нецирротической портальной гипертензии. К слову сказать, именно по этой причине у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, часто выявляются капиллярные гемангиомы в печени.

В настоящее время увеличивается выявляемость аденом печени, что обусловлено приемом пероральных контрацептивов и анаболических стероидов. Они в 76-80% протекают без клинической симптоматики и только у 14-26% пациентов при этом наблюдаются неприятные ощущения, боли в животе, гепатомегалия и геморрагии. Следует отметить, что риск возникновения аденом после 5 лет использования контрацептивов увеличивается в 116 раз. Прекращение приема эстрагенсодержащих препаратов часто приводит к регрессии аденомы, а беременность - к рецидивированию заболевания. Это очень важно учитывать, особенно, когда речь идет о женщинах, которые выбирают для предотвращения нежелательной беременности именно этот метод и используют его долгое время, а затем решают стать мамой. Конечно, в данном случае необходимо рекомендовать сделать перерыв между прекращением противозачаточной терапии и зачатием.

Довольно часто лекарственно-индуцированное поражение печени остается нераспознанным. Оно трактуется как обострение или декомпенсация основного заболевания. Между тем нельзя игнорировать новые симптомы, возникающие на фоне приема лекарственного препарата. Это могут быть тошнота, анорексия, недомогание, дискомфорт в правом верхнем квадранте живота, зуд и желтуха. При этом рекомендуется тщательно изучить анамнез, рассмотреть используемые назначенные и не назначенные препараты, в том числе растительные (они далеко небезобидны и вносят свой вклад в гепатотоксичность, что наглядно демонстрирует таблица) и отпускаемые без рецепта с учетом времени начала приема и количества. Далее следует провести обследование на наличие поражения печени и отклонение функциональных проб. Надо также отменить прием препарата, предположительно являющегося причиной гепатотоксичности, особенно при наличии симптомов и повышениие уровня билирубина и протромбинового времени. Следует обращать внимание на желтуху, повышение уровня трансаминаз (3N и выше). Желтуха - показатель серьезного и потенциально фатального поражения печени. Она увеличивает риск летального исхода на 10%. Поэтому больных с желтухой необходимо срочно госпитализировать.

Токсическое влияния некоторых растений на печень

Трудности в диагностике лекарственных гепатитов состоят, прежде всего, в том, что заболевание легче диагностировать при остром начале (асцит, желтуха, клиника печеночной недостаточности и даже печеночной комы). Но заболевание часто протекает бессимптомно, и заподозрить его можно лишь при повышенном уровне печеночных трансаминаз и/или холестазе.

Международные критерии оценки лекарственных поражений печени рекомендуют при постановке диагноза учитывать: время между приемом препарата и развитием гепатотоксической реакции; течение реакции после отмены препарата (снижение/нормализация уровня печеночных ферментов); положительный ответ на повторное введение препарата; тщательное обследование для исключения иной причины поражения печени. Следует помнить, что лекарственно-индуцированное поражение печени может проявиться спустя 1-3 месяца после приема препарата, поэтому лекарственный анамнез нужно собирать на 90 дней назад.

Окончательно установив диагноз лекарственного токсического поражения, важно подобрать правильное лечение. При поражениях печени, обусловленных перекисной активацией липидов, в комплексное лечение целесообразно включать эссенциальные фосфолипиды, при включении аутоиммунных механизмов - преднизолон и урсодизоксифолиевую кислоту, при высоком уровне активности патологического процесса без признаков аутоиммунных реакций - преднизолон, гептрал и эссенциальные фосфолипиды, при стеатозе и стеатогепатите необходмы белковая диета, витамины группы В и эссенциальные фосфолипиды. При фиброзе также рекомендуются эссенциальные фосфолипиды и силимарины, при холестатическом варианте - урсодизоксифолиевая кислота.

Записала Ольга Баимбетова