Анальгин означает отсутствие боли (название образовано из приставки «а(ан)» в значении отрицания, отсутствия какого-либо качества и корня «алг» от древнегреческого «алгос» - боль), что вполне соответствует характеристикам препарата. Анальгин доступен - дешев и продается в каждой аптеке, а главное, что многие испытали на себе, действительно помогает. В то же время безопасность анальгина является предметом споров в медицинском сообществе уже много лет. В этом споре участвуют и российские эксперты [1], а после нескольких телевизионных передач и статей в популярных газетах и журналах, где анальгин называли опасным лекарством, на форумах в Интернете его с удовольствием обсуждают уже и пациенты.

Действующим веществом анальгина является метамизол натрия, он же дипирон. В разных странах используют разные варианты названия активного вещества, и далее мы будем называть его метамизолом, как это принято в России. Метамизол был синтезирован немецким химиком Людвигом Кнорром в 1920 г., и в 1922 г. его массовое производство начала компания Hoechst. С тех пор анальгезирующее действие метамизола доказано в многочисленных исследованиях. Даже в Кокрановской библиотеке три систематических обзора подтверждают его эффективность: существуют убедительные доказательства того, что он помогает при купировании острой почечной колики, послеоперационной и головной боли [2-4].

Впрочем, анальгетический эффект метамизола никогда и не ставился под сомнение. Предметом спора является безопасность и в основном - риск агранулоцитоза на фоне приема метамизола. Именно из-за высокого риска агранулоцитоза использование анальгина запрещено или ограничено во многих экономически развитых странах: Велико­британия отказалась от него уже в 1965 г., Швеция - в 1974 г., Норвегия - в 1976 г., США - в 1977 г., Дания - в 1979 г., позже к ним присоединились Австралия, Италия, Саудовская Аравия, ОАЭ, Израиль, Иран и пр. Число стран, запретивших метамизол или ограничивших его применение, постоянно растет. При этом в некоторых странах метамизол и все содержащие его продукты полностью изъяты из обращения, в других - запрещены к использованию у детей и подростков, а в третьих - разрешены только в отдельных ситуациях, например, для кратковременного применения в случаях, когда не помогают другие средства. Э. Четли в известной книге «Проблемные лекарства» назвал метамизол никому не нужным лекарством и на его примере демонстрировал, как фирма-производитель игнорирует постоянно поступающие свидетельства смертельной опасности препарата и продолжает рекламировать его как средство первого выбора при болях любого происхождения, которые сами по себе, в отличие от метамизола, к смерти привести не могут [5].

Однако частота развития агранулоцитоза при приеме метамизола с самого начала была неясна. G.Discombe в ретроспективном анализе историй 1272 больных выявил агранулоцитоз при приеме амидопирина¹ в 0,86% случаев [6]. Примерно такой же показатель (0,79%) уже именно для метамизола приводит C.M. Huguley [7]. Именно после этой публикации метамизол был изъят из обращения в США и Великобритании, примеру которых последовали и многие другие. Однако отношение к анальгину в странах Восточной Европы и Латинской Америки было и есть более снисходительное - там он по-прежнему продается без рецепта и воспринимается населением, а зачастую и медицинскими работниками как безопасный анальгетик.

Для более объективного решения вопроса о целесообразности применения метамизола в меди­цинской практике в 1980 - 1986 гг. было проведено международное исследование по агранулоцитозу и апластической анемии (TheInternationalAgranulocytosisandAplasticAnemiaStudy, IAAAS), известное так же как Бостонское исследование [8]. Это было исследование типа «случай-контроль», которое проходило в 7 европейских городах (Барселоне, Ульме, Западном Берлине, Милане, Будапеште, Софии и Стокгольме/Упсале) и Иерусалиме. В IAAAS риск развития агранулоцитоза был оценен как небольшой - 1 случай на 1,1 млн принимавших препарат пациентов в неделю, а в Иерусалиме и Будапеште вообще не было обнаружено увеличения риска (относительный риск составил 0,8).

В плане последовательного использования доказательств для принятия решений в здравоохранении интересен опыт Швеции, где метамизол применялся с 1934 г., а в 1974 г. был запрещен к применению из-за высокой частоты агранулоцитоза, которая на тот момент расценивалась как 1 случай на каждые 3000 пациентов, применявших препарат [9, 10]. В 1995 г. после завершения IAAAS метамизол был вновь зарегистрирован, хотя и по более узким показаниям: краткосрочное применение при острой, умеренной или выраженной боли после хирургических вмешательств, при почечной или печеночной колике. Надо отметить, что шведы при этом повели себя вполне рационально: они ини­циировали у себя собственное исследование, в котором регистрировали побочные эффекты на фоне возрожденного метамизола. Проанализировав все сообщения о побочных эффектах, они пришли к выводу, что риск агранулоцитоза составляет не ме­нее 1:1439 назначений метамизола, и в 1999 г. он снова был запрещен [11].

С тех пор и по сей день все медицинское сообщество стоит перед дилеммой: чьим результатам верить. Во всех исследованиях имели место методические погрешности, которые не позволяют считать результаты достаточно убедительными. Небольшое исследование C. M. Huguley уже явно не отвечает современным стандартам качества. Шведское исследование достаточно хорошо выполнено с точки зрения дизайна: данные получены в результате сплошной регистрации побочных эффектов, известна частота назначений метамизола, имела место централизованная регистрация фактов приобретения лекарств в аптеке, а с 1996 г. применялась компьютеризированная система учета. В то же время выводы основаны на небольшом числе наблюдений, и не исключена система двой­ного учета побочных эффектов.

IAAAS - это исследование типа «случай - контроль», т.е. в нем сопоставляли частоту приема метамизола в группе «случаев» (больных с агранулоцитозом) и в группе «контроля» (больных, госпитализированных в стационар, но не имеющих агранулоцитоза), после чего оценивали риск. В IAAAS не включали пациентов, принимавших метамизол как жаропонижающее средство, а критерием наличия агранулоцитоза там считалось не только снижение числа нейтрофилов, но и развитие лихорадки. Кроме того, в IAAAS включались только госпитализированные пациенты, и соответственно не были учтены больные, до поступления в стационар у которых либо улучшалось состояние, либо, напротив, наступала смерть. Наконец, в IAAAS использовался странный показатель частоты агранулоцитоза - частота случаев на число человеко-недель (в оригинале англ. user-weeks)². По мнению P. Schonhofer с соавт., частота 1:1,1 млн человеко-недель составляет примерно то же, что 1:20 000 за год, а если учесть, что при регистрации побочных эффектов обычно выявляется около 5 % реальных случаев, то в итоге частота агранулоцитоза и составит 1:1000, что практически совпадает со шведскими данными [12].

В результате аргументами в спорах снова становятся эмоции, мнения авторитетов и красочные метафоры, в чем особенно преуспели бразильские специалисты - последовательные сторонники относительной безопасности метамизола. Проф. A. Wong пишет, что если бы частота агранулоцитоза была бы такой, как в работах G. Discombe и C. M. Huguley, то смертность от приема метамизола превосходила бы в несколько раз смертность от инфаркта миокарда и аритмии вместе взятых [13]. Он же ссылается на замечание гуру неинфекционной эпидемиологии, сэра Ричарда Долла, который считал, что уровень доказательств опасности метамизола, приведших к его запрету в Великобритании и США (имеется в виду статья C. M. Huguley), был слабым согласно современным стандартам. Другой бразильский эксперт - I.M. Bensenor - называет борьбу с метамизолом хорошим примером «недоказательной медицины», основанной на предвзятости, а не на научных данных, о чем, по ее мнению, дополнительно свиде­тельствует пренебрежительное прозвище «мексиканский аспирин», встречающееся в индексированных в Медлайн статьях. Автор подчеркивает, что у нее нет никакого конфликта интересов, кроме того, что она сама страдает мигренью и как врач считает, что метамизол хорошо иметь под рукой в таких случаях [14].

Очевидно, что бразильских специалистов шведский опыт не убедил. В июле 2001 г. в Бразилии прошло международное совещание экспертов по оценке безопасности метамизола, выводы которого наглядно демонстрировали стойкую привязанность к этому препарату. Эксперты решили следующее:

• эффективность метамизола как жаропонижающего и анальгезирующего средства не вызывает сомнения;
• риск развития агранулоцитоза при приеме метамизола не больше, чем для других жаропо­нижающих средств, присутствующих на рынке;
• изменение статуса метамизола на фармрынке приведет к негативным последствиям для населения и увеличению риска развития побочных эффектов от приема других, аналогичных по эффекту лекарственных средств [15].

В результате свободного обращения метамизола в соседних странах в США столкнулись с проблемой нелегального потребления метамизол-содержащих лекарств выходцами из Латинской Америки, в частности из Мексики. Случай агранулоцитоза, развившегося после приема приобретенного на рынке препарата метамизола у 4-летнего ребенка в Солт Лейк Сити, был описан в журнале Pediatrics и привлек внимание медицинской общественности. Опросы, проведенные среди иммигрантов, показали, что около 35 % из них употребляют метамизол, 20 % из них дают его своим детям. Амери­канские врачи призвали коллег к настороженности по поводу возможного употребления метамизола латиноамериканцами и подчеркнули необходимость контроля за нелегальным распространением лекарств [16].

Тем не менее и в настоящее время в Бразилии и Мексике метамизол - анальгетик выбора и по-прежнему продается без рецепта. В бразильской медицинской периодике очевидно прослеживается тенденция считать опасность метамизола преувеличенной [17]. Объективные данные, полученные в локальных исследованиях, дают им такую возмож­ность. Общая частота лекарственно-индуцированного агранулоцитоза в ретроспективном наблюдении в Сан-Паулу (город с 12 млн населения) была 0,44-0,82 случая на миллион населения в год [18]. Бразильцы, как и шведы, на этом не остановились, решили упорно добиваться правды и приняли участие в так называемом Латинском исследовании (включавшем Бразилию, Аргентину и Мексику), результаты которого показали, что частота агранулоцитоза в странах-участниках мала и составляет 0,36 случаев на миллион человеко-лет. Авторы подтверждают, что метамизол повышает риск агранулоцитоза, но при такой низкой заболеваемости, на их взгляд, это не может считаться серьезной проб­лемой ³ [19].

Конечно, ключевым вопросом оценки целесообразности применения метамизола является его безопасность в сравнении с имеющимися альтернативами. К сожалению, и по этому поводу нет ни единого мнения, ни однозначных данных.

В метаанализе исследований, посвященных изучению безопасности ненаркотических анальгетиков за период с 1975 по 1995 г. было рассчитано, что суммарный риск развития летальных исходов, связанных с возникновением таких неблагоприятных побочных эффектов, как агранулоцитоз, апластическая анемия, анафилактический шок, язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки, при применении метамизола в 24 раза меньше, чем при использовании диклофенака, и сопоставим с таковым для парацетамола [20].

В исследовании «случай - контроль» на базе гематологических отделений больниц Барселоны было показано, что метамизол занимает 4-е место среди вероятных причин лекарственно-индуцированного агранулоцитоза после тиклопидина, кальция добезилата и антитиреоидных препаратов [21]. Систематический обзор, посвященный сравнительной оценке риска развития агранулоцитоза при приеме различных лекарств, подтвердил, что метамизол находится среди лидеров, при этом вопрос об изъятии из обращения других препаратов с многократно более высоким риском не стоит [22] (таблица).

К дискуссии о безопасности метамизола недавно присоединились польские коллеги. Снова обсудив все имеющиеся сведения, они ссылаются на данные Сотрудничающего центра ВОЗ по мониторингу лекарств, согласно которым за период 1978 - 2009 гг. число зарегистрированных побочных эффектов метамизола составило 14 441, а парацетамола - 67 581. Они также обращают внимание на то, что риск развития агранулоцитоза и смерти от него при приеме метамизола в сотни раз ниже риска умереть от желудочно-кишечного кровотечения при приеме нестероидных противовоспалительных средств, которые становятся препаратами выбора для купирования боли после исключения метамизола из обращения [23].

В спорах не удалось избежать и новомодных тенденций: стали предполагать наличие региональных фармакогенетических особенностей метаболизма метамизола. В исследованиях было показано, что для ряда лекарственных препаратов имеются спе­цифические факторы риска, предрасполагающие к развитию гемодискразий. Например, клозапин-ндуцированный агранулоцитоз ассоциирован с определенными гаплотипами, которые выявляются в еврейской популяции [9, 24]. В небольшом исследовании перенесшие агранулоцитоз после приема лекарств, в том числе метамизола, пациенты отли­чались по своим генетическим особенностям от участников контрольной группы [25]. Тем не менее мы пока не знаем, сыграла ли генетика роль в различных результатах шведских и бразильских исследований.

Таким образом, имеющиеся сведения о безопасности применения метамизола по-прежнему не позволяют прийти к какому-либо определенному выводу о целесообразности его использования в медицинской практике. Российских данных как не было, так и нет. Пока можно уверенно говорить только о необходимости совершенствования службы фармаконадзора и унификации методик проводимых исследований.

Риск развития агранулоцитоза при приеме различных лекарственных препаратов

Примечательно, что исследования обезболивающего эффекта метамизола/дипирона - рандомизированные, слепые и двойные «слепые» и пр. - продолжаются. Судя по ссылкам в Медлайн, за последние 5 лет было проведено как минимум 17 исследований, в которых метамизол выступал либо как изучаемый препарат, либо как препарат сравнения, и еще в 7 исследованиях он упоминался как стандартное средство купирования боли. Это само по себе свидетельствует о том, что его еще рано списывать со счетов. Недаром одна из обзорных статей, посвященных метамизолу, называлась «...история, которая никогда не закончится» [26].

1. И метамизол, и амидопирин относятся к производным пиразолона.

2. Авторами была рассчитана частота случаев в год, полученное число разделили на 52 (число недель в году).

3. Справедливости ради следует отметить, что это исследование финансировалось Санофи-Авентис, частью которого теперь является Хехст - родоначальник и производитель метамизол.

ЛИТЕРАТУРА

1. Герасимов В. Б., Воробьев П. А., Зырянов С. К., Авксентьева М. В. Анализ современной доказательной базы безопасности применения метамизола. Пробл. стандарт. здравоохр. 2004;№ 1:40-44.
2. Ramacciotti A. S., Soares B. G. O., Atallah A. N. Dipyrone for acute primary headaches. Cochrane Database Syst Rev 2007;Issue 2: Art. No. CD004842.
3. Rees J., Meseguer F., Faura C., Moore R. A., McQuay H. J. Single dose dipyrone for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev 2001; Issue 3: Art. No. CD003227.
4. Rees J., Meseguer F., Faura C., Moore R. A., McQuay H. J. Single dose dipyrone for acute renal colic pain. Cochrane Database Syst Rev 2002; Issue 4: Art. No. CD003867.
5. Четли Э. Проблемные лекарства. Пер с англ. URL: http://www.anti- biotic.ru/books/pd/12.shtml.