В последние 50 лет разработан внушительный арсенал лекарственных средств, которые позволяют контролировать артериальное давление (АД) у 95% больных. Их применение позволило продлить жизнь миллионам людей, сократить частоту инфарктов и инсультов на 50%. В зависимости от механизма действия они подразделяются на 4 основные группы: диуретики, блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II.
Удивительно, но столь широким ассортиментом антигипертензивных препаратов мы в большей степени обязаны не столько фармакологам, сколько биохимикам и физиологам. Многие из них не были напрямую вовлечены в исследования артериальной гипертензии (АГ). Они изучали работу почек и кровеносной системы. Так или иначе, благодаря их совместным усилиям, АГ превратилось из неизлечимого, и часто смертельного, в управляемое заболевание.
Впервые АД измерил Стивен Хейлз в 1733 году у лошади. Однако прошло более двух столетий, прежде чем, в арсенале врачей появились первые эффективные антигипертензивные средства. Важным шагом на пути к их созданию стало понимание того, что повышенное АД является серьезной проблемой здравоохранения, а не доброкачественным следствием старения. Оно было достигнуто в середине 20-го века и в этом помогли многолетние эпидемиологические исследования (например, Framingham Heart Study), которые показали, что АГ способствует развитию инфарктов, инсультов, сердечной, почечной недостаточности, а риск смерти возрастает по мере увеличения уровня АД.
Поиск диуретиков
Фундаментальные научные исследования, проведенные в начале 20-го века, показали, что ежеминутно через почки проходит одна четверть всего объема крови. Интенсивность процесса фильтрации определяется концентрацией соли в крови. Чем она больше, тем больше жидкости удерживается в организме, чтобы разбавить ее. Чрезмерное задержка жидкости способствует повышению АД.
Во времена Т. Рузвельта единственным доступным методом контроля АГ являлось строгое соблюдение диеты, т.е. употребление продуктов с минимальным содержанием соли. Но далеко не все пациенты могли придерживаться такого рациона питания.
Опираясь на эти знания, физиолог Карл Байер и ученые из лаборатории компании Merck Sharp & Dohme предположили, что снижению АД может способствовать лекарственный препарат, который будет стимулировать выведение солей почками. Они заметили, что при приеме нового антибиотика сульфаниламида в моче пациентов повышалась концентрация солей. Заинтригованные этой находкой британские физиологи Т. Манн и Д. Кейлин решили выяснить причину данного явления и обнаружили, что экскреция солей повышается вследствие того, что антибиотик нарушает работу фермента - карбоангидразы. Это открытие подстегнуло К. Бейера и его коллег создать препарат, который блокирует карбоангидразу в почках. В результате научных поисков было найдено соединение - хлортиазид, которое избирательно увеличило экскрецию солей. На рынке оно появилось в 1957 году под торговым наименованием Diuril. Препарат стал первым высокоэффективным пероральным лекарственным средством для лечения АГ и дал начало для разработки целого класса антигипертензивых препаратов. Их применение позволило на треть снизить риск инсульта, сердечной недостаточности или сердечного приступа. Однако лечение диуретиками сопровождалось повышением уровня сахара и липидов в крови, что в долгосрочной перспективе опасно для жизни. Кроме того, они нередко приводили к импотенции, что стало основным сдерживающим фактором для их использования мужчинами. Эти недостатки стимулировали дальнейший поиск антигипертензивных препаратов.
Бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов
Изначально бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов разрабатывались для лечения стенокардии. Ученые задавались целью найти средство, которое сокращает частоту сердечных сокращений. Результаты фундаментальных научных исследований показывали, что основное влияние на ЧСС оказывает адреналин. Но этот гормон контролирует ряд других жизненно важных функций в организме и блокировка его действия на сердце может быть чревата серьезными последствиями.
Прорыв произошел в 1948 году, когда фармаколог Raymond Ahlquist в поисках препарата, способного облегчить менструальные боли, случайно обнаружил, что действие адреналина на разные ткани варьируется в зависимости от типа клеточных рецепторов.
Это открытие показало, что можно избирательно замедлять сердечный ритм, не влияя на другие жизненно важные функции. В итоге в 1964 году появился первый бета-блокатор - пропранолол (анаприлин). Исследователи заметили, что он снижает артериальное давление и в начале 1970-х годов препарат был одобрен для лечения АГ.
Успех пропранолола стимулировал научный поиск других препаратов с аналогичным действием. Внимание привлек верапамил. Но исследования показали, что он не является бета-блокатором, а снижает частоту сердечных сокращений, препятствуя проникновению кальция в кардиомиоциты. Данное наблюдение привело к пониманию, что поток кальция в кардиомиоциты и стенки кровеносных сосудов побуждает их сокращаться. Это дало начало для появления еще одной группы антигипертензивынх препаратов - блокаторов кальциевых каналов. По этому показанию их использование было одобрено в 1980 году.
Клинические исследования показали, что блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы на треть снижают риск сердечного приступа и инсульта. Но и они не были лишены побочных эффектов: бета-блокаторы часто вызывают усталость, головокружение, бессонницу и импотенцию, а блокаторы кальциевых каналов - запоры, головные боли и отеки лодыжек.
К концу 80-х годов прошлого столетия, несмотря на наличие в распоряжении врачей диуретиков, блокаторов кальциевых каналов и бета-блокаторов, поиск антигипертензивных препаратов продолжился. Исследователей не оставляла надежда найти препарат, обладающий минимальными побочными эффектами и позволяющий более эффективно контролировать АД.
В очередной раз взоры ученых были обращены на роль почек в регулировании АД. Имеющиеся на тот момент результаты фундаментальных научных исследований показывали, что роль почек в регулировании АД выходит далеко за рамки экскреции солей. Но каким именно образом это происходит, оставалось загадкой. Некоторую ясность внесли эксперименты физиолога из Стокгольмского Каролинского университета Роберта Тигерштедта, проведенные еще в 1897 году. Он вводил кроликам разные компоненты водного экстракта коркового слоя почки и наблюдал, как они влияли на АД. Тигерштедт установил, что введение крови из почечной вены повышало АД у кроликов с удаленными почками. Основываясь на результатах исследований, он пришел к выводу, что почками вырабатывается вещество, которое повышает АД. Он назвал его ренином. Но, к сожалению, результаты этих исследований нес могли воспроизвести другие ученые и выводы Р. Тигерштедта были забыты на многие годы.
Позже, в 1934 году, американский патологоанатом Гарри Голдблатт заметил, что почечные сосуды у пациентов с АГ часто аномально сужены, что очень редко наблюдается у здоровых людей, без АГ. Для того, чтобы выяснить причину он провел простой эксперимент. Используя регулируемый серебряный зажим, он частично сужал просвет почечной артерии и с удивлением обнаружил, что в ответ на это у собаки повышалось АД, хотя артерия другой почки оставалась свободной. Гарри Голдблатт предположил, что сужение почечной артерии стимулирует выработку ренина, который может быть ответственным за высокое АД. В мире началась «охота» за этой мифической субстанцией. Но исследователей ждало разочарование. Чем чище они получали экстракт с ренином, тем меньшее влияние он оказывал на АД. Но, когда они добавляли к очищенному экстракту кровь из почечной артерии, потенциал влияния на АД восстанавливался.
Ясность внесли исследования двух групп ученых. Одной из них руководил Эдуардо Браун-Менендес из Буэнос-Айроса (Аргентина), другой - Ирвин Пейдж из Индианонаполиса (США). Независимо друг от друга в 1939 году они обнаружили, что сам по себе выделяемый почками ренин вазопрессорной активностью не обладает. Он представляет собой протеолитический фермент, который расщепляет пептидную связь в молекуле ангиотензиногена с образованием ангиотензина I. Позже, в 1955 году, Эрвайн Эрдос подробно описал процесс преобразования ангиотензина I в ангиотензин II при участии антиотензин-превращающего фермента (АПФ). А в 1960 году Джеймс Дэвис и другие исследователи из Национального института сердца США обнаружили, что почки выделяют в кровьвещество (ангиотензин II), которое стимулирует выработку альдостерона.
В результате было установлено, что уменьшение АД сопровождается падением перфузионного давления в приносящих артериолах клубочка и соответствующей стимуляцией высвобождения ренина. А далее, через ряд последовательных биохимических превращений с участием ренина ангиотензин I преобразуется в ангиотензин II, который стимулирует продукцию и секрецию альдостерона клетками клубочковой зоны коры надпочечников. Он вызывает задержку ионов натрия и воды, в результате чего объем жидкости в организме восстанавливается. Кроме этого, ангиотензин II, присутствуя в крови в высоких концентрациях, оказывает мощное сосудосуживающее действие и тем самым повышает АД. Так была сформулирована концепция о функционировании ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
В середине прошлого века научный мир облетела новость о том, что у рабочих банановых плантаций на юго-западе Бразилии после укуса гремучей змеи резко снижалось АД. Чтобы узнать причину этого феномена биохимик Маурисио Роха из Бразильского исследовательского института стал изучать воздействие яда на собак и морских свинок. В середине 1960-х годов его докторант Серхио Феррейра, отправился в Лондон для работы в лаборатории фармакологии Королевского колледжа хирургов, которой руководил сэр Джон Вейн. В кармане Феррейра был флакон с ядом бразильской гремучей змеи. Исследователи занялись поиском компонента яда, который резко снижал АД. В 1970 году они обнаружили, что в змеином яде присутствует мощный ингибитор ангиотензина II. Ученые быстро поняли, что, имея такое вещество в руках, можно легко доказать, что именно ангиотензин II играет основную роль в регуляции АД.
Далее к исследованиям были привлечены энзимолог Дэвид Кушман и биохимик Мигель Ондетти, работавшие в фармацевтической компании Squibb. Они выявили, очистили и протестировали вещество из яда, понижающее АД.
Далее оно было испытано на добровольцах и передано ведущему специалисту по АГ Джону Лараджу из Cornell Medical Center (Нью-Йорк). Он ввел препарат нескольким пациентам с высоким АД и с радостью обнаружил, что их АД значительно снизилось (но не так резко, как у людей, укушенных бразильской гремучей змеей!)
Но возникла проблема. Для хорошего контроля АГ препарат должен был выпускаться в пероральной форме. Но возможности создать таблетку, которая защитила бы его от ферментов пищеварительного тракта, тогда не было. Ученые были разочарованы, и исследовательская группа распалась. Но идея создания эффективного препарата не оставляла ученых. Поэтому позже исследования возобновились. Они внесли более 60 модификаций в молекулу, получили высокоочищенное соединение. Так в 1975 году им удалось синтезировать первый пероральный иАПФ, который в дальнейшем получил название «каптоприл». По сути, это один из первых препаратов, который создан путем молекулярного дизайна. Используя, эту технологию в дальнейшем были созданы и другие ингибиторы АПФ, а также блокаторы рецепторов ангиотензина II. Препараты этих групп весьма эффективны в лечении АГ, потому что они не только предотвращают повышение АД и сужение кровеносных сосудов, но и понижают его, ограничивая задержку жидкости в организме. Последние исследования также показали, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II обладают дополнительными преимуществами. Они предотвращают развитие гипертрофии сердечной ткани, а также образование и рост атеросклеротических бляшек на стенках сосудов. Эти препараты снижают риск развития инфаркта на 20%, повышают выживаемость после сердечного приступа на 20%, сокращают риск инсульта на 30%.
Удивительно, но ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II улучшают состояние и при других заболеваниях. Они тормозят развитие заболеваний почек и сахарного диабета. Их отличает лучший профиль безопасности.
Итак, хотя ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II являются более дорогими, чем диуретики и другие антигипертензивные препараты, они обладают существенными отдаленными преимуществами. Их создание стало возможным только благодаря любопытству и усердию ученых.
Ольга Баимбетова.
