Диклофенак представлен на рынке в виде наружных форм (в виде гелей, мазей и спреев), отпускаемых без рецепта, и форм системного действия (таблетки, капсулы, растворы для инъекций и суппозитории), доступных только по рецепту врача. Длительное время во многих странах мира все лекарственные формы диклофенака были доступны без рецепта. Но со временем накапливалась информация о неблагоприятных реакциях, возникающих на фоне его приема, и регуляторные органы разных государств стали вводить рецептурный отпуск препаратов диклофенака для внутреннего применения (т.е. препарата в форме таблеток и капсул). К примеру, в США такое решение было принято в 2013 году, в Великобритании - в 2015 году, в Швеции - в 2020 году.
Причиной перевода препаратов диклофенака для внутреннего применения в категорию рецептурного отпуска стали данные, показывающие, что их прием связан с повышенным риском развития серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (например, инфаркта миокарда и инсульта), особенно при длительном применении высоких доз и у пациентов, которые уже относятся к группе высокого риска.
Исследования показывают, что важную роль в метаболизме диклофенака играет фермент уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 17 (UGT2B17), поэтому фармакокинетика и безопасность препарата напрямую зависит от степени вариабельности его экспрессии, которая может варьироваться от человека к человеку в широких пределах. Фермент UGT2B17 метаболизирует диклофенак в основном в кишечнике, в отличие от других родственных ферментов, которые активны в печени.
Исследователи использовали образцы печени и кишечника человека и компьютерное моделирование для количественной оценки того, в какой степени фермент UGT2B17 способствует метаболизму диклофенака по сравнению с другими родственными ферментами. Они обнаружили, что у индивидуумов с высоким уровнем экспрессии UGT2B17 наблюдается более высокая скорость образования глюкуронида диклофенака, чем у носителей с нулевым UGT2B17 (т.е. чем больше фермента, тем быстрее выводится препарат и меньше вероятность развития побочных реакций). Это объясняет более высокую экспозицию диклофенака у женщин, что соответствует примерно в 3 раза более низкой экспрессии UGT2B17.
Исследователи также обнаружили, что фермент обычно отсутствует у детей в возрасте до девяти лет. Более того, существуют большие этнические различия в количестве людей, у которых вообще нет гена UGT2B17. Делеция гена, под контролем которого вырабатывается данный фермент, встречается у 20% европейцев, а среди японцев она присутствует в 90% случаев.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Clinical Pharmacology & Therapeutics, могут быть использованы для разработки методов выявления людей с высоким риском серьезных побочных эффектов на диклофенак и определения более безопасных стандартов дозирования препарата для конкретных групп населения, включая женщин, детей младшего возраста и людей из разных этнических групп.
Авторы исследования отмечают, что регуляторные органы в странах, где диклофенак все еще доступен без рецепта, должны рассмотреть возможность тестирования для определения оптимальной дозы для местного рынка.
Источник: ascpt.onlinelibrary.wiley.com.
