Биографическая справка
Фрэнсис Кэтлин Олдхэм Келси родилась в Канаде в 1914 году.Окончив школу, она поступила в колледж в Виктории, столице Британской Колумбии, а после — в Университет Макгилла для изучения фармакологии. В 1934 году Фрэнсис получила степень бакалавра, а в 1939 — магистра, после чего стала заниматься научными исследованиями в Чикагском университете. В 1942 году, как и многие другие фармакологи того времени, она участвовала в поисках синтетического лекарства от малярии. В результате этих исследований Келси узнала, что некоторые лекарства способны проходить через плацентарный барьер и оказывать эмбриотоксическое действие.
В 1950 году Фрэнсис получила степень доктора медицины, затем в течение двух лет совмещала преподавание в университете с работой в качестве редакционной сотрудницы в журнале Американской медицинской ассоциации. В 1954 году она устроилась на работу в Университет Южной Дакоты, где занималась преподаванием фармакологии и рецензированием научных статей.
Однако наибольшую известность Фрэнсис Кэтлин Олдхэм Келси получила как работник Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA, Food and Drug Administration). Она проработала директором по согласовательным и исполнительным процедурам в Управлении многие годы и ушла на заслуженный отдых в 90 лет.
Талидомид. Предыстория
В 1954 году в ходе разработки недорогого способа производства антибиотиков из пептидов немецкой фармацевтической компанией Chemie Grünenthal был получен препарат, названный талидомидом (thalidomide). После этого началось изучение его свойств и поиск сферы применения.
Препарат прошел доклинические исследования на мышах. Они и показали наличие у препарата выраженного седативного эффекта. После приема пилюль хвостатые бодрствовали, их движения замедлялись в большей степени, чем у тех животных, которым вводили другие седативные средства. Кроме того, передозировка не убивала подопытных мышей (этот факт особо отмечался при продвижении продукта на рынке в дальнейшем). Этих данных оказалось достаточно, чтобы убедить комиссию в эффективности и безопасности предложенного препарата и получить лицензию на его производство и продажу.
В 1955 году Chemie Grünenthal неофициально выслала бесплатные образцы лекарства разным докторам Германии и Швейцарии, которые были впечатлены действием талидомида, выделявшемся на фоне существующих снотворных. Принимавшие его пациенты отметили успокаивающий и снотворный эффект, позволяющий испытать глубокий «естественный» сон, длящийся всю ночь.
В 1957 году препарат был официально выпущен в продажу в Германии под названием Contergan, в апреле 1958 года в Великобритании его выпустила фирма Distillers Company под названием Distaval. В целом, талидомид поставлялся под 37 наименованиями на рынки 46 стран Европы, Скандинавии, Азии, Африки, Южной Америки, как самостоятельный препарат, так и в составе лекарственных средств для терапии самых различных заболеваний. Никаких дополнительных независимых исследований препарата ни в одной стране не проводилось. При этом купить его можно было абсолютно свободно, т.е. отпускался он без рецепта врача.
В августе 1958 года производители допустили фатальную ошибку, заявив, что «талидомид – лучшее лекарство для беременных и кормящих матерей». Этот маркетинговый месседж моментально подхватили мелкие фирмы, построив на нем рекламную кампанию успокоительного средства для устранения неприятных симптомов, связанных с беременностью, таких как бессонница, беспокойство, утренняя тошнота. Хотя исследования влияния препарата на плод не проводились, талидомид стал назначаться беременным и к 1961 году стал одним из самых продаваемых в ряду седативных препаратов, а в Германии и вовсе вышел на первое место.
Начиная с 1959 года, компания Grünenthal стала получать письма с сообщениями о периферическом неврите и других побочных эффектах, возникших на фоне приема препарата. Все чаще высказывались мнения о том, что его следует продавать только по назначению врача. Но вопреки этому, талидомид продолжал держать лидирующие позиции по продажам и в некоторых странах уступал по уровню продаж только Аспирину Политика компании заключалась в отрицании связи препарата с периферическим невритом, и Grünenthal упорно сопротивлялась попыткам ограничить его продажи.
Противостояние Фрэнсис
В 1960 г. Фрэнсис Кэтлин Олдхэм Келси перешла на работу в FDA, где занималась контролем лицензирования лекарств, поступающих на рынок США. Ее первым заданием на новой должности было рассмотрение заявки компании Richardson-Merrell на лекарственное средство талидомид под торговым наименованием Kevadon. Препарат позиционировался в качестве транквилизатора и болеутоляющего средства. Перечень показания также включал утреннее недомогание при беременности.
В соответствии с действующим на тот момент законодательством для лицензирования лекарственного препарата в США необходимо было предоставить данные только по его безопасности. Для регистрации и получения разрешения на маркетинг требовалось также провести клиническую апробацию, что позволило компании через 1 267 терапевтов распространить более 2 500 000 таблеток для 20 тысяч пациентов. Препарат был одобрен большинством врачей. Они сочли его безопасным и полезным, что и отразили в своих отчетах. Задание казалось простым и формальным. Келси должна была просто подписать бумагу, разрешающую продажу лекарства в США. Ничего более! Ведь препарат уже имел соответствующую лицензию в Канаде и более чем в 20 европейских и африканских странах.
Однако доктор Келси выразила сомнение в безопасности препарата и отказалась дать разрешение на его маркетинг. Ее насторожили недостаточность исследовательской базы, а также тот факт, что производитель умалчивал о возможном развитии периферических невритов, спровоцированных приемом снотворного. Также подозрительным было то, что токсикологические исследования в большинстве своем проводились на мышах, при этом лекарство не оказывало на них никакого эффекта. Возможно, оно не усваивалось в организме животных, а значит, и токсикологическая экспертиза была по сути некорректной.
Вспомнив исследования, которые Фрэнсис проводила, работая в команде ученых в Чикагском университете, она предположила, что талидомид также может проходить через плацентарный барьер и оказывать токсическое влияние на организм беременной и плода и быть при этом безопасным для всех остальных пациентов. Она хотела выяснить механизм фармакологического действия препарата, его влияние на метаболизм человека, химические свойства и стабильность. Но компания Richardson-Merrell не предоставила исчерпывающих данных ни по одному параметру.
Так началось роковое испытание воли доктора Келси. Приближался конец года, сезон отпусков (пик продажи седативных препаратов), склады были заполнены тоннами препарата Kevadon, подготовленного к реализации. В связи с этим Richardson-Merrell усилила давление на FDA и Фрэнсис Келси, развернув целую кампанию. В соответствии с установленной процедурой она не могла отказать в регистрации препарата, не имея четких оснований. А срок рассмотрения заявки на сертификацию был ограничен 60 днями. Все, что она могла – затребовать у производителя дополнительную информацию, что позволяло «обнулить» шестидесятидневный счетчик. Каков же был ее ужас, когда вслед за запросом на дополнительные данные токсикологического исследования, в нарушение всяких процедур, ей на личную почту и домашний телефон пошел поток писем и звонков сначала с уговорами, а потом и откровенными угрозами. Компания, используя свои связи, давила на нее через вышестоящее руководство, ссылаясь на ее низкую квалификацию, жалуясь на якобы необоснованные придирки и называя Келси суетливым, упрямым и неразумным бюрократом.
Но, несмотря на серьезное давление, доктор Келси была непреклонна. Она оттягивала одобрение препарата и просила проведения дальнейших клинических исследований для выявления вероятных побочных эффектов. Фрэнсис держалась и шесть раз отклонила заявку за неполноту данных, предоставленных о препарате.
Трагедия «чудо-лекарства»
В 1961 году из Германии пришла страшная новость. Группа исследователей назвала талидомид причиной появления на свет детей с физическими дефектами. Такие случаи приобрели характер настоящей эпидемии после поступления препарата на рынок, однако по началу связи между патологией и приемом препарата никто не улавливал. Профессор W. Lenzсообщил о своих подозрениях в Chemie Grünenthal по телефону, а 18 ноября в газете Welt am Sonntag было опубликовано его письмо, в котором он описал более 150 случаев врожденных пороков у новорожденных и связал их с приемом талидомида беременными. Всего одна таблетка, принятая на ранней стадии беременности, резко увеличивала вероятность значительных отклонений в развитии плода. Наиболее распространенными аномалиями были укорочение или полное отсутствие рук и/или ног, умственная отсталость, дефекты развития глаз, ушей, сердца, половых и внутренних органов. Каждый второй из таких детей умер еще в младенчестве, до сегодняшнего дня дожил в среднем лишь каждый пятый такой ребенок.
Компания-производитель погрязла в судебных разбирательствах, и к концу ноября под давлением прессы и немецких властей начала отзыв талидомида с рынка Германии, уведомив Richardson-Merrell, продукция которой уже успела распространиться на территории Южной Америки. При этом Chemie Grünenthal продолжала отрицать связь эпидемии с выпускаемым ею препаратом.
К сожалению, такое решение было слишком запоздавшим для тысяч семей. По различным оценкам, жертвами талидомида стали до 20 000 человек.
8 марта 1962 года после полутора лет борьбы Richardson-Merrell самостоятельно отозвала свою заявку на регистрацию талидомида в США. Образцы распространенного препарата Kevadon были прослежены, но не все из них удалось изъять. В США было зарегистрировано рождение семнадцати детей с пороками развития, что несравнимо меньше последствий назначения талидомида в других странах. Таким образом, героические усилия доктора Фрэнсис Олдхэм Келси по предотвращению регистрации препарата в США. Ее бдительность, стойкость и принципиальность помогли предотвратить смерти и мучения тысяч американских детей.
Научное значение
История талидомида всколыхнула весь мир, стала мощным толчком в развитии фармаконадзора и послужила основанием для повсеместного ужесточения правил проверки и лицензирования медпрепаратов. В частности, было введено обязательное изучение в эксперименте на животных тератогенности всех лекарств.
Общество в целом извлекло из случившегося урок. Для химиков и фармацевтов этот пример стал хрестоматийным для иллюстрации принципиальной разницы воздействия на организм оптических изомеров одного и того же соединения. Задача получения оптически чистых продуктов заняла свою нишу в ряду приоритетов органического синтеза. Ну, а врачам осталось завещание, что при назначении лекарств беременным следует думать не столько комфорте будущей мамы, сколько о здоровье будущего ребенка.
Дальнейшая карьера Фрэнсис Олдхэм Келси была тесно связана с усовершенствованием законов по укреплению надзора FDA за лекарственными средствами. С той же преданностью и честностью она продолжала стоять на защите здоровья американского народа и привнесла в FDA строгие стандарты, которые послужили примером высокого качества исследований для крупных научных центров. Она была пионером во многих областях, в частности показала роль женщин в науке и продвижении инноваций.
Доктор Келси ходатайствовала о принятии в США поправок к «Закону о лекарственных средствах» (Drug Amendment Act), требующих, по существу, проведения производителями предрегистрационных исследований с целью доказательства не только безопасности, но и эффективности нового препарата. Соответствующий указ был подписан президентом 10 октября 1962 года. В последующем это стало обычной практикой в большинстве стран мира.
Талидомидовая трагедия также стимулировала развитие системы мониторинга побочных действий лекарственных средств, как основного способа получения информации о нежелательных реакциях. Мировая медицинская общественность при шла к пониманию, что безопасность лекарственных препаратов необходимо отслеживать даже после их выхода на рынок. Оно и понятно. Ведь клинические исследования проводятся на ограниченной когорте пациентов. Они тщательным образом отбираются для исследования по разным критериям, в том числе по полу, возрасту, состоянию здоровья. После выхода препарата на рынок, он начинает применяться самыми разными людьми, в том числе и больными, страдающими не одним, а двумя-тремя хроническими недугами.
Метод спонтанных сообщений определяется как добровольное информирование специалистами здравоохранения соответствующих регуляторных структур о выявляемых нежелательных реакциях на прием лекарств. Впервые это требование было введено в Германии в 1963 году, затем в Великобритании в 1964. Кстати говоря, именно в стране туманного Альбиона были разработаны основные принципы сбора сообщений, а сама система мониторинга получила название «желтой карты» (по цвету бланка-извещения). С 1967 года действует программа ВОЗ по международному мониторингу безопасности лекарственных средств. В ее рамках в 1968 году в городе Уппсала (Швеция) открыт Центр сотрудничества ВОЗ по международному мониторингу лекарств.
8 августа 1962 года за запрет распространения талидомида в стране Президент Джон Ф. Кеннеди наградил Фрэнсис Олдхэм Келси премией за выдающуюся гражданскую службу высшей невоенной наградой США. Таким образом, она стала второй женщиной в истории, удостоенной такой чести. А в 2010 году FDA учредило «Премию Келси», первым номинантом которой стала сама Фрэнсис. С тех пор эта награда ежегодно вручается одному из сотрудников Управления.
Америка простилась с доктором Келси, но эта страна еще долгое время будет помнить ее бесценный вклад в дело защиты пациентов. Очень жаль, что эта трагедия обошла только США, но не другие страны. Хочется видеть на руководящих местах в здравоохранении больше таких ответственных людей, которые бескомпромиссно придерживаются должностных обязанностей.
Подготовила Ирина Пропп.
