- Андрей Русланович, начнем с общего: что понимается под термином «доказательная медицина», каковы ее принципы и подходы и, по какой причине так много разговоров вокруг этого выражения последнее время?

- Если коротко, принципы доказательной медицины заключаются в следующем: врач в своей практике должен использовать только те терапевтические подходы, клинические алгоритмы или препараты, эффективность которых была подтверждена в клинических исследованиях. Другими словами – эффективность должна быть подтверждена математически, с использованием методов медицинской статистики. Соблюдение подобных подходов имеет ряд неоспоримых преимуществ, как для врача, так и для пациента, в их числе: эффективность терапии с прогнозируемым результатом, контроль продолжительности терапии, возможность избежать осложнений, рецидивов или хронизации заболевания, рациональное использование средств необходимых для реализации терапии. Очень важно, что следование принципам доказательной медицины приводит к отказу от использования препаратов с сомнительной эффективностью или неэффективных при одном конкретном заболевании в принципе.

- Если говорить про иммунозависимые заболевания, каким образом получается произвести глубокую систематизацию терапевтических подходов и достичь однородности? Другими словами: как вышеизложенные математические принципы коррелируют с теми заболеваниями, которые многие врачи называют «темной материей»?

- Действительно, произвести анализ и систематизировать терапевтические подходы многих заболеваний, в патогенезе которых лежат функциональные нарушения иммунной системы очень сложно, в виду их клинической гетерогенности. Широкая клиническая вариативность и обусловленное этой вариативность участие в их лечении врачей различных терапевтических специальностей еще более усложняют ситуацию. Но с точки зрения клинической иммунологии иммунозависимые заболевания можно разделить на два основных типа. Назовем их «дефицитные» и «аутоимунные».

«Дефицитные» - связанные с недостаточностью реализации иммунного ответа, и в основном, проявляются при инфекционных заболеваниях. При этом природа инфекции может быть любой: вирусной, бактериальной или грибковой. По типу течения, или по своей интенсивности, они могут варьировать от хронических с некоторыми редкими или сезонными обострениями, до острого, вплоть до молниеносного развития. Чаще всего манифестация начинается в детском возрасте (первичные или врожденные иммунодефициты), но в некоторых случаях могут болеть и взрослые (вторичные или индуцированные иммунодефициты).

- Если речь идет об инфекционном заболевании, есть ли какие-то «особые» проявления, позволяющие заподозрить иммунодефицит и необходимость консультации иммунолога?

- Хороший вопрос. Если смотреть с широкого ракурса, то это, безусловно, склонность заболевания к хронизации инфекционного процесса или формирование резистентности к стандартной противоинфекционной терапии. Понимаете, иммунная система здорового человека работает таким образом, что позволяет организму самостоятельно справиться с инфекцией, а лекарствами мы ему только помогаем. Если не нарушена целостность кожных покровов и оболочек, и если речь не идет о высококонтагиозной флоре или особо опасном возбудителе, то большинство случаев инфекции сами локализируются. Судите сами, львиная доля случаев сепсиса, или хронических инфекций приходится либо на условно-патогенную флору, либо на микс из нескольких условно-патогенных штаммов. Эти пациенты не изолированы от общества, не находятся в боксированном отделении, это означает, что ключевую роль играет не возбудитель, а как раз реципиент, организм хозяин.

Аналогично и с инфекцией вирусного генеза. Чаще всего - это вирусы из семейства герпесов (вирус Эпштейна Барра 6 и 7 го типа, цитомегаловирус). Пациенты-носители не являются опасными для общества. Они не контагеозны (не заразны), но при этом, могут болеть годами, проявляя рецидивно - ремиттирующий тип течения заболевания. В тоже время, у большинства здоровых людей в плазме крови определяются антитела к возбудителям большинства вирусов семейства герпесов, при этом не имея никакой клинической картины, и не предъявляя жалоб, то есть, будучи здоровыми. Это говорит о том, что опять-таки, возбудитель играет не ключевую роль.

- Можно ли сделать из вышесказанного вывод о том, что все пациенты, имеющие в анамнезе хронические заболевания вирусной или бактериальной природы, страдают ими вследствие иммунодефицита, а не из-за контакта с возбудителем?

- Так говорить, безусловно, очень грубо, ведь иммунодефицитов очень много, но логика суждения верна. Инфекция при этом - часто только следствие, а противоинфекционная терапия во многих случаях лишь симптоматична.

- И терапевтический подход тоже одинаков?

- И да, и нет. Он одинаков в плане лечения основного заболевания – иммунодефицита. Принцип прост: если чего-то не хватает, то это нужно дать. Но терапия, безусловно, должна быть комплексной. Иными словами - этиотропная терапия схожа, адъювантная же - должна быть индивидуализирована под потребности каждого пациента. В случае с первичным или вторичным иммунодефицитом все крайне просто – это часто результат дефицита антителообразования. «Выпадает» чаще всего иммуноглобулин класса G, следовательно, заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВВИГ) и есть этиотропная терапия выбора при вышеуказанных состояниях.

Диагностика и верификация тоже крайне проста и логична. Уровень сывороточного IgG ниже 5 г в литре – это и есть прямое показание для замещения. Бывают, правда, и «замаскированные» иммунодефициты – дефициты подклассов IgG, когда гамма-глобулярная фракция в норме, либо на ее нижней границе, но клиника настораживает. В этом случае следует сделать тест на определение уровня подклассов IgG, скорее всего один из них будет понижен.

- Можно ли обойтись без применения ВВИГ, можно ли чем-либо заменить эти препараты?

- Если мы говорим о лечении первичного иммунодефицита, то, к сожалению, невозможно. Иммуноглобулин является единственным существующим способом лечения этого тяжелого состояния. Ведь, по сути, если организм не может сформировать свой собственный гуморальный иммунитет – его можно восполнить искусственно.

Если говорить о других заболеваниях, то здесь возможны различные варианты, но опять же необходимо отталкиваться от отдельного клинического случая и многих других сопутствующих нюансов.

- Рационально ли применение ВВИГ при хронических длительно текущих персистирующих инфекциях (микозах, например)?

- Ежедневно человеческий организм сталкивается с миллиардами различных инфекционных возбудителей и даже не замечает, как быстро и качественно иммунная система справляется с «непрошеными гостями». А теперь представьте ситуацию, когда активность иммунной системы снизилась на фоне длительного применения препаратов иммуносупрессивной терапии. Как в этом случае организм должен противостоять инфекции? Поэтому, думаю, что в отдельных ситуациях не стоит пренебрегать этим видом терапии. Но в случае с генерализацией микозов стоит безусловно искать патологию интерферонового ряда, чаще всего это гамма-интерферон.

Отдельно стоит выделить онкопатологию, при которой иммуносуперссия часто является и целью проводимой терапии, и ее осложнением. Онкопациенты очень часто переживают так называемый «индуцированный иммунодефицит» - один из подвидов вторичного иммунодефицита, который, к сожалению, диагностируют редко.

В данном случае существует два варианта развития клинической картины и терапевтической тактики. Первый – анти-CD-клеточная терапия, где целью являются как раз клетки предшественники плазматических клеток. Тут все логично до предела: не вырабатываются плазматические клетки, которые должны продуцировать антитела, развивается дефицит антителообразования, и как следствие, происходит развитие или обострение уже имеющихся инфекционных процессов. Тактика также проста – заместительная терапия препаратами ВВИГ, как и при вторичном иммунодефиците.

Второй вариант - более комплексный. Цитостатики также вызывают иммуносупрессию, но немного другого характера. Онкологический пациент после перенесенной операции на фоне цитостатиков и/или лучевой терапии (облучение операционного поля) естественным образом лишен возможности для нормального заживления послеоперационной раны. Несмотря на соблюдение всех правил асептики и антисептики, такие раны очень часто служат входными воротами для инфекционных агентов, что часто способствует генерализации инфекционного процесса. Эта генерализация называется не иначе как сепсис, риск летального исхода, при котором, превышает 40%.

Терапия ВВИГ при сепсисе нашла свое отражение во многих национальных руководствах, несмотря на различные взгляды со стороны Surviving Sepsis Campaign. Так, в национальном руководстве по менеджменту сепсиса и септического шока Японии терапия препаратами ВВИГ выделена в отдельную группу и указана, как обязательный этап.

- Спасибо вам большое, теперь расскажите пожалуйста об «аутоимунных заболеваниях».

- Это состояние, при котором объектом иммунной атаки становится не что-то генетически чужеродное, а клетки собственного организма. Во всем остальном – это то же, что и иммунная реакция, в очень многих ее вариациях.

- Почему так происходит, что иммунная система начинает атаковать собственные клетки и ткани?

- Тут нужно понимать принципы распознавания чужеродных агентов. Иммунная система не «видит» саму бактерию. Она распознает лишь некоторые белки на ее поверхности. Эти белки называются антигены. Они же присущи и для наших родных, «хороших» клеток. В результате сбоя иммунная система начинает воспринимать собственные белки на поверхности клеток как чужеродные, и способствовать их элиминации - уничтожению.

На данный момент единой доказанной теории о факторах, способствующих развитию аутоиммунной реакции, нет. Процесс ученым понятен, но первопричина до конца не ясна. Существует несколько теорий, причем, большинство из них весьма благонадежны, но при этом они не исключают друг друга. Реализовано правило - «если ты прав, это не значит, что не прав я». Но все равно, понимание именно патогенетического процесса, а не этиологического, дает нам возможность более или менее эффективно лечить аутоиммунные заболевания. В трех словах - это звучит так: в организме формируется мутантный В-лимфоцитарный клон, специфичный к антигенам высокодифференцированных клеток собственного организма. Обычно: один клон – один антиген. Вся разница лишь в том, на каком типе клеток находится наш антиген, от этого и зависит клиническая картина, которая, в свою очередь, может быть очень разной.

- Если механизм развития аутоиммунных заболеваний схож, то от чего зависит эффективность лечения?

- Как раз от типа поврежденной ткани и зависит: от топологических особенностей органа или его структуры, от анатомических особенностей организма, а также, от способности ткани к регенерации. Добавьте сюда еще позднюю, как это часто бывает, диагностику, и, к сожалению, зачастую, неверно выбранную тактику лечения (тут я должен сделать реверанс в сторону доказательной медицины), и мы получим целый веер вариантов развития клинической картины, палитру прогнозов с не всегда гарантированным результатом. Стоит отметить, что зачастую это отнюдь не результат врачебной ошибки, а следствие несовершенства или полного отсутствия медицинского и диагностического обеспечения. Это второй весомый аргумент «за» внедрение принципов доказательной медицины, но только уже в систему медицинского обеспечения и менеджмента. Данный принцип позволит рационально и эффективно расходовать средства на лечение и диагностику, что должно результировать повышение уровня доступа пациентов к качественной медицине.

- Давайте поговорим о доступных методах лечении. Какие тут особенности?

- При лечении аутоиммунных заболеваний особенностей значительно больше, так как клетки-мишени относятся к разным тканям или органам. Другими словами, это группа клинически разнородных заболеваний, каждое из которых имеет свою специфику. Терапия направлена на устранение аутоиммунной агрессии, а достичь этого можно несколькими способами - иммуносупрессия, иммуномодуляция, плазмаферез. Каждый из методов лечения имеет свои преимущества и недостатки, и должен быть выбран именно тот метод, который наиболее эффективен и безопасен при конкретно взятой нозологической форме. Так, иммуносупрессия ассоциирована с высокой частотой развития осложнений в виде инфекций. Если говорить про применение кортикостероидов, то существует риск развития атрофии коры надпочечников или синдрома Иценко-Кушинга. Кроме того, требуется постепенное повышение дозы, так как формируется терапевтическая резистентность.

Плазмаферез эффективен при аутоимунных заболеваниях переферической нервной системы: синдром Гийенна-Барре, ВДПНП. Суть метода заключается в вымывании аутоантител и замены циркулирующей плазмы. Данный метод эффективен и в 80 е годы считался золотым стандартом, но он обладает рядом ограничений и недостатков (необходимость наличия самого аппарата, противопоказания для пациентов с плохим венозным доступом, риск осложнений транзиторным иммунодефицитом, так как вымываются все антитела, а не только аутоантитела, ну и, самое главное, временная эффективность, так как процесс аутосенсебилизации и аутоагрессии не меняется).

Применение высокодозовой терапии препаратами ВВИГ приводит к иммуномодулирующему эффекту, что позволяет достичь стойкой длительной ремиссии. При раннем начале лечения и соблюдении комплаэнса терапии, результаты могут быть наилучшими.

Если говорить о рассеянном склерозе (РС), то в виду анатомических особенностей строения головного мозга, вариантов иммуномодуляции может быть несколько: интерферонотерапия, а в случае РС с прогрессивно-реммиттирующем типом течения возможна и высокодозная ВВИГ-терапия.

- ВВИГ на сегодня заняли свою нишу в лечении пациентов с первичными и вторичными иммунодефицитами, с аутоиммунными заболеваниями, а в некоторых странах спектр показаний для их применения более широк. Чем это объясняется?

- Хотя иммуноглобулины известны еще из далекого 1959 года, по сей день до конца не раскрыт полный потенциал этих белков. На сегодняшний день иммуноглобулины твердо заняли свою позицию в лечении первичных иммунодефицитов, как прямая безальтернативная терапия. Также в мировой практике иммуноглобулин используется в лечении различных тяжелых и угрожающих жизни аутоиммунных заболеваний, в частности в неврологии, гематологии и других областях.

Вопрос off-lable-назначений (назначения не по показаниям) является одним из проявлений человеческой тяги к новым открытиям и достижениям с целью усовершенствования существующих методик терапии и, самое главное, спасения человеческих жизней. Этиология аутоиммунных заболеваний по сей день остается не до конца изученным вопросом, впрочем, как и выбор терапии в том или ином случае. Ввиду своих свойств, иммуноглобулин не только может компенсировать первичный или вторичный дефицит антител, но и проявляет иммуномодулирующие свойства, благодаря которым и происходит моделирование течения заболевания.

- Какова тактика лечения пациентов с аутоиммунными заболеваниями, как на сегодняшний день «обходятся» пациенты без ВВИГ? Какие прогнозы имеют такие больные при этой тактике терапии?

- Пациенты могут использовать альтернативные виды терапии, но остается вопрос о том, готовы ли они столкнуться с побочными явлениями и другими рисками, выбирая данный путь.

- Почему ВВИГ такие дорогие. Из чего складывается цена ВВИГ?

- Трудно оценить чью-то жизнь в денежном эквиваленте. Яркий пример этому, прикованный к постели пациент с синдромом Гийена-Барре, который в остром периоде относится к неотложному состоянию и требует беспрерывного мониторинга жизненных показателей и искусственной вентиляции легких вследствие паралича дыхательной мускулатуры. Мы видим, что после введения полноценной курсовой дозы ВВИГ, пациент выходит из заболевания полностью здоровым, либо с минимальными остаточными явлениями, и это однозначно эффективно и стоит затраченных ресурсов.

Изготовление, производство, контроль качества иммуноглобулинов - это достаточно трудоемкий и финансово изнурительный процесс. Как и в любом продукте, цена складывается из тех же банальных вещей, начиная от сырья и заканчивая заработной платой рабочего персонала. В Украине существует собственный бренд ВВИГ -Биовен и Биовен Моно. При этом, даже с учетом вышеупомянутого, на сегодняшний день грамм иммуноглобулина компании «Биофарма» является самым доступным в мире (в среднем в 2-2.5 раза ниже, чем аналогичные препараты других производителей). Это возможно благодаря производственным площадкам, размещенным на территории Украины, и сверхсовременному оборудованию, которое позволяет максимально минимизировать производственные потери.

Пока на территории Казахстана зарегистрирована только одна концентрация украинского ВВИГ - Биовен Моно. Отличие Биовена от Биовена Моно состоит в его более высокой концентрации, что дает возможность создать требуемый пул IgG в кровеносном русле в 2 раза быстрее.

- Т.е. в Казахстане появился качественный и доступный по цене иммуноглобулин? А как часто при его применении наблюдаются побочные реакции?

- Вся эта информация имеется в инструкции по медицинскому применения. Но, как правило, они встречаются редко, а если и встречаются (ощущение жара, сердцебиение или субфебрильная температура), то, в большинстве случаев за счет несоблюдения скоростного режима инфузии или температурного режима. Боязнь белковых препаратов в современной медицине не более, чем преувеличение или просто отсутствие надлежащих навыков и опыта работы с данной группой лекарств.

- Сопоставим ли по качеству ВВИГ компании «Биофарма» с ВВИГ европейского производства?

- К счастью для всех игроков на рынке иммунобиологических препаратов условия одинаковы, и отображены они в монографии Европейской фармакопеи – своего рода мерило по параметрам чистоты для всех препаратов ВВИГ. Я хочу сказать, что все сертификации, контроли качества исходящего продукта, условия европейской фармакопеи для всех равнозначны. Хочешь производить иммуноглобулины, будь на уровне с мировыми стандартами, иначе никак.

- Безопасно ли применение ВВИГ для недоношенных детей?

- Одним из показаний препаратов ВВИГ является профилактика и лечение инфекционных осложнений у недоношенных детей с низкой массой тела при рождении. Не было зарегистрировано ни одного случая побочных или любых других осложнений и реакций у детей.

- Место ВВИГ в неонатологии.

- Известно, что гестационный период в норме длится от 38 до 40 недель. В случае, когда происходят преждевременные роды (к примеру, 28 неделя) материнский организм не успевает сгенерировать достаточно высокий пул иммуноглобулина, чтобы, как в нормальной ситуации, передать его своему ребенку трансплацентарно.

Поэтому мы сталкиваемся с тем, что новорожденный может появиться на свет с дефицитом антител. Логично было бы в данном случае компенсировать этот дефицит и дать ребенку шанс избежать развития каких-либо инфекционных осложнений.

Мы в состоянии сделать то, чего не может сделать даже сама природа. В случае рождения ребенка от матери в срок, ребенок получает иммунную память только своей матери, а мы же даем ребенку иммунитет тысячи людей, сильных и здоровых. Доза подбирается индивидуально для каждого ребенка и составляет от 0.2-0.4 г/кг.

- Спасибо, Андрей Русланович, за содержательную беседу.

Вопросы задавала Ольга БАИМБЕТОВА.