Мировая пандемия поменяла не только уклад жизни всех, но и внесла серьезные коррективы в работу регуляторов. В частности, большинство стран внедрили дистанционный формат GMP-инспекций, об особенностях которого и рассказали на мастер-классе, партнером которого выступила компания «АКРИХИН».

Новые условия или обычный режим работы, но самая главная работа инспектора – не находить нарушения и наказывать, а предупреждать эти нарушения, работать на опережение, чтобы производитель мог сам все найти и выявить, не допустить серьезных нарушений и не допустить выпуска некачественных препаратов, которые могут навредить людям, уверена заместитель главы российского государственного GMP-инспектората, заместитель директора Департамента развития фармацевтической и медицинской промышленности Минпромторга России Елена Денисова. Поэтому GMP-инспектораты во всем мире понимают обеспокоенность производителей лекарственных средств новыми форматами инспекций. Чтобы снизить уровень обеспокоенности и пояснить особенности работы в новых условиях 12 стран рассказали о своих подходах при дистанционных GMP-инспекциях. В принципе подходы многих регуляторов к проведению инспекций в ситуации, связанной с COVID-19, практически одинаковые.

Россия

Последняя группа инспекторов «ГИЛС и НП» вернулась из командировки 16 марта, и именно с этой даты, не останавливая работу, инспекторат приступил к инспектированию производителей лекарственных средств, используя формат анализа документов, а уже в мае, когда вышло Постановление Правительства РФ № 789, разрешившее использовать в работе фото-, видеоматериалы, формат онлайн или видео-демонстрации производственных площадок, российский государственный GMP-инспекторат приступил к виртуальным инспекциям. На дату проведения GMP-конференции российский инспекторат в онлайн-формате более 200 инспекций зарубежных и иностранных производителей лекарственных средств.

Процедура проведения инспекции без выезда начинается с получения согласия иностранного производителя на проведение инспектирования по результатам оценки документов. Затем идет планирование инспекции с применением риск-ориентированного подхода, инспекторат определяет критичность или значимость инспекций индивидуально для каждой площадки/продукта. Инспекторат заранее высылает план инспектирования, в котором указывается перечень документов, которые обязательно будут рассматриваться при инспекции. Но сама инспекция не ограничивается рассмотрением только документов, указанных в таком плане. «В ходе инспекции могут быть запрошены дополнительные документы, необходимые для глубокой и всесторонней оценки производителя на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики (GMP). Коммуникация во время такой инспекции осуществляется по электронной почте и по аудио-или видеосвязи», - пояснила заместитель начальника отдела экспертизы ФБУ «ГИЛС и НП» Минпромторга России Надежда Архипова

При переходе с обычных выездных инспекций к онлайн-инспектированию потребовалось внести изменения во внутренние процедуры, проработать международные документы, в которых внесены основные подходы и требования регуляторов к такому типу инспектирования. В этой ситуации самое важное – подготовка к инспектированию: достаточно большое количество документов необходимо изучить инспектору до начала самой инспекции, ведь на инспектирование отводится ограниченное количество времени. «ГИЛС и НП» во время пандемии сталкивался с ситуацией, когда сами сотрудники площадки не имели доступа к документам и даже на производство.

«Дистанционные инспекции зависят, в том числе, и от поддержки IT -специалистов – возможности организации онлайн-трансляции. Здесь возникают вопросы, связанные с конфиденциальностью получаемой информации, возможностью пользоваться ей во время проведения инспекции», - считает начальник управления по инспектированию производства лекарственных средств и экспертизе ФБУ «ГИЛС и НП» Минпромторга России Наталия Чадова.

А как у других?

Венгрия:

Национальный институт фармации и питания Венгрии согласовали меры по смягчению последствий нарушений, вызванных COVID-19, во время инспектирования производственных или других площадок, имеющих отношение к лекарственным препаратам в ЕС. В случае отсутствия централизованного/соответствующего национального регистрационного удостоверения, государства-члены могут использовать возможности, предусмотренные Директивой 2001/83/EC, в том числе прибегать к  благотворительно-испытательному использованию препарата или разрешению на дистрибуцию незарегистрированного лекарственного препарата в соответствии со Статьей 5(2). 

Как и в России, и ЕАЭС, срок действия GMP-сертификатов для производственных / импортирующих площадок АФС и/или готовой продукции продляется до конца 2021 года без необходимости дальнейших действий со стороны владельца сертификата. «Но в конце следующего года Национальный институт фармации и питания Венгрии будет проводить инспекции на тех площадках, где инспекции были отложены на период пандемии», - пояснила глава венгерского инспектората доктор Ференц Лукас. Во время пандемии венгерский регулятор проводил только экстренные инспекции новых производственных площадок и складов, были начаты дистанционные инспекции, но только для компаний с действующим GMP-сертификатом.

Босния и Герцеговина

15 апреля в Боснии и Герцеговине была выпущена Инструкция по проведению инспекций в чрезвычайных ситуациях, устанавливающая работу инспекторов из дома по определенному регламенту: инспектор должен

• рассмотреть всю документацию, предоставленную юридическим лицом, находящимся в ведении Агентства; 
• оценить, можно ли инициировать дистанционную инспекцию на основании имеющейся документации, оценки рисков и вашего опыта, и, если применимо, инициировать ее; 
• запросить информацию от директора юридического лица о деятельности в рамках обращения лекарственных средств или медицинских изделий в соответствии с положительными нормативами; 
• по требованию выдать заключение о выполнении условий. 

Если инспектор посчитает необходимым провести сокращенную прямую (на месте) инспекцию по месту нахождения заявителя, то рекомендовался следующий алгоритм действий до выезда на место: 

• запросить по электронной почте документацию, которая демонстрирует внедренную систему качества, а также любую другую необходимую документацию, в том числе свидетельства, необходимые для проведения инспекций;
• подготовить в кратчайшие сроки проект протокола на основе предоставленной документации, чтобы находится на площадке, для которой был направлен запрос, как можно меньше времени;
• провести прямую инспекцию на месте;
• инициировать административные меры, если это применимо;
• выдать заключение о выполнении условий. 

«Всего Агентство по лекарственным средствам и медицинским изделиям Боснии и Герцеговины за период пандемии провело 20 дистанционных инспекций», - уточнила глава инспектората Агентства по лекарственным средствам и медицинским изделиям Боснии и Герцеговины Индира Фазлагич. При этом, инспекторат в своей работе часто сталкивался с проблемами, связанными с переводом - не все документы имелись даже на английском языке.

Хорватия

HALMED также продлил до конца 2021 года действия выданных GMP-сертификатов. При этом автоматическое продление не распространяется на изменение области применения GMP-сертификата (например, новые здания, новые лекарственные препараты), а в случае, когда результаты дистанционной оценки не позволяют выдать GMP-сертификат, ставится пауза до тех пор, пока не появится возможность провести инспекцию на площадке. В отношении иностранных производителей HALMED на основании оценки рисков в условиях пандемии начал проводить дистанционные инспекции для подтверждения GMP-статуса производителя. Для новых производственных площадок дистанционные инспекции применяются HALMED только в исключительных случаях. Процедура дистанционной инспекции схожа с процедурой российского государственного GMP-инспектората: вступительное совещание, обзор документации, заключительное совещание, по итогам которого в случае выявления несоответствий, получаемых производственной площадкой в письменном виде, производитель готовит CAPA-план, изучив который инспекторы готовят инспекционный отчет, и при положительном решении – выдача GMP-сертификата.

С июня возобновлены выездные инспекции, но в условиях разного уровня выхода регионов из пандемии HALMED продолжает также использовать и дистанционные инспекции.

Испания

Процесс проведения дистанционных инспекций был разработан и закреплен в июне - июле, когда вышли Руководство о проведении GMP/GDP дистанционных оценок и мастер-файл плазмы (PMF) и СОП AEMPS. Последний документ включает ряд важных моментов:

• тип инспекции, площадки и произведённых лекарственных средств. Соответствие GMP; 
• планирование, подготовка и оценка дистанционных инспекций/дистанционных оценок: система связи, целостность и безопасность данных, видео, совместное использование систем контроля качества (высокоэффективная жидкостная хроматография и т.д.).

Саудовская Аравия

3 основные группы мер, направленных на обеспечение бесперебойных поставок

• SFDA регулирует экспорт лекарственных средств, тем самым обеспечивая присутствие необходимых фармпродуктов
• SFDA содействует импорту сырья и упаковочных материалов для местных производителей
• SFDA улучшила коммуникации с поставщиками и производителями АФС и сырья.

По информации от директора-исполнителя по вопросам инспекционной поддержки SFDA доктора Мохаммеда Али Дахаса,  SFDA сконцентрировалось на инспекциях национальных производителей, был внедрен риск-ориентированный подход для регистрация зарубежных производственных площадок в период пандемии, содержащий ряд критериев и факторов, помогающих определить уровень риска и принять решение о формате инспекции:

• Наличие фармацевтического продукта в Саудовской Аравии
• Компания зарегистрирована в органах, являющихся членами PIC/S
• Тип и категория продукта
• Тип компании: что она производит.

SFDA запрашивало у иностранных производственных площадок GMP-сертификат от местного регулятора и других международных органов, оценивало досье производственной площадки (SMF), изучало список всех продуктов, которые производились на площадке и поставлялись в Саудовскую Аравию, последний отчет прошлой инспекции от локального органа, его оценку, подтверждающую выполнение корректирующих и предупреждающих действий (CAPA).

Южная Корея

Корейские правила GMP гармонизированы с GMP руководствами PIC/S.

Министерство безопасности пищевых продуктов и медикаментов Кореи устанавливает инспекционный план для локального и зарубежного производителя и проводит инспекции зарубежных производителей для получения разрешения на импорт фармацевтических препаратов. «При этом еще до пандемии в Корее применялись не только формы инспекции непосредственно на площадке, но и документарные инспекции – пандемия заставила распространить этот механизм и на иностранных производителей», - отметила заместитель директора подразделения фармацевтического качества Бюро фармацевтической безопасности Министерства безопасности пищевых продуктов и медикаментов Кореи Чонг Мьенхун.

Южная Африка

В июле 2020 г. выпущено Руководство по проведению инспекций на основе Надлежащих практик (GxP) во время чрезвычайных ситуаций/бедствий, включая пандемию COVID-19. Данное Руководство предполагает заключения соглашений о конфиденциальности между сторонами, а также деклараций о подлинности документов со стороны инспектируемого субъекта.

«Дистанционная инспекция определяется как комбинация онлайн-взаимодействия с площадкой и документарной оценки», - пояснил старший менеджер инспектората Южноафриканского регуляторного органа медицинской продукции (SAHPRA) Дэон Пуван. 

Среди инструментов, которые использует SAHPRA для дистанционных инспекций - Skype, WhatsApp, Zoom, Microsoft Teams, интернет-облачные системы для обмена документами. При необходимости SAHPRA может провести очную инспекцию. 

Что касается процедуры инспекции, то SAHPRA придерживается 3-х этапов:

• Вступительное совещание
• Обеспечение наличия соглашений о конфиденциальности
• Обсуждение предыдущих CAPA
• Предлагаемый план инспекции
• Обсуждение документов, необходимых для составления плана инспекции
• Документарная инспекция / Обзор
• Дистанционная инспекция
• Подключение через виртуальную платформу для коммуникаций
• Обратная связь предоставляется площадке по итогам Стадии 2 
• Обсуждение и предоставление дополнительных документов/доказательств
• Завершение инспекции 

Новый формат GMP-инспекции: взгляд производителя

Виртуальные инспекции имеют ряд ограничений и занимают больше времени. Очень важным является привлечение сотрудников локальных подразделений к виртуальным инспекциям зарубежных компаний. При этом предприятие может быть не готово к виртуальному формату. Нередко во время онлайн-инспекции сложности возникают с синхронным переводом и уровнем знания английского языка как представителей площадки, так и инспекторов. Есть ряд сложностей с техническими средствами – в некоторых странах или на предприятиях стандартами по безопасности не разрешены ZOOM или иные средства связи.

«Компания «Амджен» рекомендует консолидированный подход, когда заранее запрошенные документы предоставляются инспекторам через BOX, затем на площадку допускается локальный инспектор (если это разрешено), который в течение 1-3 ч осматривает площадку, а дальше коммуникация снова переходит в онлайн-пространство», - рассказал директор по качеству и по внешним связям «Амджен» (Швейцария) Стефан Рённингер.

Директор по качеству «АКРИХИН» Ольга Маклакова поделилась успешным опытом повторной GMP-инспекции варшавского фармацевтического завода «Польфа»: «Было важным оперативно и эффективно перестроить коммуникации с использованием цифровых технологий для виртуальной демонстрации готовности производственной площадки к подтверждению соответствия. Слаженное взаимодействие площадки с уполномоченным представителем, который являлся связующим звеном между инспекторатом и производителем, имело большое значение. Наш опыт проведения инспекций в таком формате был одним из первых и стал успешным».

Ольга Маклакова разделяет мнение инспекторов о том, что документарная инспекция требует гораздо больше времени, а также о важности качества перевода документов.

Поделился опытом проведения инспектирования зарубежного производства и Маттиас Шнибергер, руководитель отдела по качеству и соответствию компании «Рош», стратегического партнера V Всероссийской GMP-конференции с международным участием. В мае 2020 года ФБУ «ГИЛС и НП» Минпромторга России провел видеоинспекцию производственной площадки компании в Базеле. Такой формат был применен в стране впервые. Маттиас Шнибергер посоветовал производителям обратить пристальное внимание на техническую сторону подготовки онлайн-инспекции – камеры, IT-сервисы, – и обязательно провести тренировочный тур. Кроме того, эксперт рекомендовал проверить локальные требования и правила компании в отношении раскрытия персональных данных персонала и ведения видеозаписи. Компания «Рош» также советует заранее:

• Согласовать с инспектором помещения/процессы, которые необходимо показать;
• Предоставить планы помещений/этажей (инспектора смогут «проследовать» по плану параллельно видео-туру);
• Представить всех задействованных сотрудников;
• Начинать показывать каждое помещение с номера помещения и общего плана помещения со всем оборудованием (процессом если применимо);
• Предусмотреть время для вопросов.

Также на мастер-классе компания «Рош» продемонстрировала видеоролики, имитирующие онлайн-инспекцию помещений хранения образцов и лаборатории микробиологического контроля фармацевтического завода.

По итогам целого дня мастер-класса по GMP и инспекторы, и представители производителей лекарственных средств пришли к выводу, что инспекции на площадках будут проводиться, как только позволят обстоятельства. Дистанционные инспекции – стали вынужденной мерой, которая, несмотря на свои преимущества, имеет и недостатки:

• требуют дополнительного времени и усилий для подготовки и проведения GMP-инспекций как производителям, так и инспекторам
• некоторые темы сложно продемонстрировать во время виртуального тура – например, пригодность производственной площадки к заявленным процессам
• проблемы соединения во время тура (например, в зонах -1 этажа)
• значительные трудозатраты/время необходимо при технической подготовке и организации видео
• ограниченное время для обсуждения потенциальных вопросов (в зависимости от расписания).