Для начала отмечу, что идея замещения болезнетворной микрофлоры в кишечнике полезными бактериями совсем не нова. Этот метод широко применяется в практике лечения нарушений микробиома. Без препаратов с полезными бактериями не обходится ни одна антибиотикотерапия или кишечная инфекция. Однако в большинстве своем они малоэффективны при инфекции Clostridium difficile - условно-патогенной бактерии, которая обитает в толстом отделе кишечника - ободочной кишке. Между тем, именно она, а точнее ее токсичный штамм, является причиной инфекции, которая сопровождается диареей, болью в животе, лихорадкой, слабостью, плохим самочувствием и может привести к опасному для жизни воспалению кишечника. В последнее время эта инфекция регистрируется все чаще в разных странах мира. При этом возрастает ее тяжесть течения и устойчивость к лечению.

C. difficile находится в испражнениях и передается при случайном контакте людей с предметами, загрязненными испражнениями. Часто это наблюдается в больницах, поэтому госпитализированные пациенты имеют больший риск заражения (инфекция возникает примерно у 50% больных, находящихся в больнице в течение 4 недель, и у 13% - менее 4 недель). По этой причине C. difficile называют инфекцией, связанной с медицинским обслуживанием.

Еще одним значимым фактором риска инфекции является прием антибиотиков. Уничтожая «полезные» бактерии, они провоцируют размножение C. difficile со всеми вытекающими (в буквальном смысле) и мучительными последствиями. Вероятность инфицирования C. difficile также выше среди пожилых людей и пациентов, принимающих препараты для снижения кислотности при изжоге. Данные литературы, свидетельствуют, что 50% всех случаев инфекции C. difficile регистрируется у пациентов старше 65 лет, причем у них она протекает с осложнениями и многократными рецидивами.

Отмечу, что именно C. dificile является причиной антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита. Это было доказано еще в конце 1970-х годов. В 1980-1990-х гг. были разработаны программы профилактики заражения в больницах, методы диагностики и лечения данной инфекции. Хоть и ненадолго, но контроль над ней был достигнут, однако на рубеже нового тысячелетия и в Европе, и Северной Америке стали регистрироваться внутрибольничные вспышки, вызванные новым, высоко патогенным штаммом C. dificile PCR 027/NAP1. Этот штамм особенно активно вырабатывает токсины А и B, которые вызывают некроз клеток кишечника и при отсутствии правильного лечения приводят к тяжелому обезвоживанию, почечной недостаточности, свищам в кишечнике и, в конечном итоге, к смерти.

В терапии диареи, ассоциированной с C. dificile (CDAD), применяется два сильных антибиотика - ванкомицин и фидаксомицин. Но и они все чаще оказываются бессильными, особенно против штамма C. dificile PCR 027/NAP1 (у 30-60% пациентов случаются рецидивы заболевания). Из-за столь сильной устойчивости ко многим антибиотикам C. dificile называют «супер-бактерией».

Итак, недостаточная эффективность, побочные эффекты, высокий уровень рецидивирования, рост частоты колэктомии, высокая стоимость курса терапии антибиотиками (для сведения: стоимость 10-дневного курса терапии фидаксомицином составляет $3,250, ванкомицином - $1,194) - все это аргументы далеко не в пользу антибиотикотерапии CDAD. Поэтому был предложен простой, недорогой (ну, понятное дело) метод восстановления нормальной флоры кишечника, которая естественным путем «возьмет под контроль» или вытеснит C. dificile - фекальная трансплантация микробиоматериала.

Отдельные случаи применения в разных штатах необычной методики постепенно получили настолько широкий резонанс, что FDA рассмотрело вопрос о необходимости стандартизации этого метода лечения.

Изучая историю вопроса, становится понятно, что метод далеко не новый. Первые упоминания о переносе жизнеспособных кишечных бактерий сельскохозяйственным животным датированы 17-ым столетием. Провел процедуру итальянский анатом Girolamo Fabrizid Acquapendente. Метод и по сей день используется в ветеринарии. Например, рубцовый ацидоз молодых жеребят с инфекционной диареей лечат навозом от здоровых взрослых лошадей.

Наиболее ранняя публикация, посвященная применению метода фекальной трансплантации у человека, представлена B. Eiseman и соавторами, которые еще в 1958 году описали опыт использования клизм с фекалиями у пациентов с тяжелой формой псевдомембранозного колита.

Сегодня популярность фекальной трансплантации интенсивно растет. В мире уже выполнено более 5 000 таких процедур, что связано с эффективностью и безопасностью метода. Также этому способствует совершенствование процедуры, улучшается ее комфорт и эстетичность. До 1989 года для введения биоматериала наиболее часто применялась фекальная удерживающая клизма. В настоящее время микробиоматериал вводят с помощью зондов (назогастрального, вводимого через нос в желудок, и назоэюнального, который вводится через нос в кишечник), а также с помощью колоноскопии, удерживающей клизмы. Выбор пути ведения зависит от индивидуальных особенностей пациента. Разовая колоноскопическая инфузия человеческой фекальной суспензии высокоэффективна, проводится легко, быстро и безопасно как в стационаре, так и в амбулаторных условиях.

Фекальная трансплантация сегодня предлагается как терапия первой линии при тяжелом течении инфекции CDAD. Она успешно используется для лечения воспалительных заболеваний кишечника, синдрома раздраженной толстой кишки, идиопатического запора и других болезней не желудочно-кишечной локации, сопровождающихся изменением кишечной микрофлоры (например, синдром хронической усталости, инсулинорезистентность и сахарный диабет, экзема, жировая дистрофия печени, фибромиалгия, сенная лихорадка, гиперхолестеринемия и др.)

Главный вопрос, неизбежно возникающий при фекальной трансплантации, - это выбор донора. Его нужно отбирать очень тщательно из-за риска трансмиссии опасных патогенов. Наиболее безопасным донором кишечной микрофлоры является человек с такой же группой крови и схожими генетическими особенностями и образом жизни. Донор должен быть здоровым, иметь нормальный ежедневный стул и в последние 6 месяцев не принимать антибиотики. Предпочтение лучше отдать родственникам донора. Но донор не должен жить с пациентом в одном жилом помещении, так как при этом они могут иметь один и тот же тип дефектной микрофлоры. То есть заболевшей теще вполне обоснованно можно предложить…

Процедура проводится довольно просто. Я настаивал на картинках, но редакция была категорически против. Она заключается в растворении или гомогенизации экскрементов в физиологическом растворе или пастеризованном коровьем молоке. Забор материала должен производиться в день пересадки. Его гомогенизируют с помощью блендера. Затем смесь фильтруется - консистенция должна быть приемлемой для прохождения через катетер. Полученный раствор используют немедленно. Перед его введением реципиенту проводят глубокую чистку кишечника. Также рекомендуют приостановить прием антибиотиков за 2-3 дня до процедуры, если это возможно. Приблизительно за один час до процедуры реципиент должен принять 2 таблетки слабительного. Оно будет способствовать продвижению гомогенизата по кишечнику.

Примечательно, что после многих месяцев или даже лет страданий от повторных эпизодов диареи, пациенты воспринимают новый метод очень позитивно. И это неудивительно, ведь, несмотря на эстетическую непривлекательность, он дает возможность отказаться от антибиотикотерапии, которая при тяжелом течении CDAD малоэффективна и лишь ухудшает состояние вследствие побочных эффектов используемых препаратов.

Доказательная база эффективности и безопасности данного метода пока не впечатляет. Судите сами:

В 2003 году проведено ретроспективное исследование 18 случаев фекальной бактериотерапии (ФБТ), показавшее ее существенное благоприятное воздействие. Эффективность лечения составила 94%. Пациенты отметили исчезновение признаков заболевания и нормализацию кишечной функции в течение 12-24 часов. (Aas, J. et al. Clin Infect Dis, 2003). Как мы понимаем, ретроспективное исследование, основанное на ощущениях пациентов, имеет довольно слабую доказательную базу.

В 2009 году опубликован обзор результатов 16 исследований (2 обзора, 14 статей), проведенных с 1958 до 2008 годы. Он показал, что из 159 пациентов с инфекцией C. Dificile, получивших одну или более процедур ФБТ, у 91% отмечено клиническое улучшение в течение нескольких дней. (van Nood, E., et al., Euro Surveill, 2009).

В 2010 году опубликованы результаты исследования 19 случаев трансплантации донорского стула посредством колоноскопии пациентам с инфекцией C. Dificile. После процедуры у всех 19 пациентов наступил период без рецидивов, который длился от 6 месяцев до 5 лет (Rohlke F. et al.; J Clin Gastroenterol 2010; 44:567-570).

В 2010 году описан результат ФБТ путем колоноскопии у 12 пациентов. У всех получен скорый и длительный клинический ответ. (Yoon SS et al., J Clin Gastroenterol 2010;44:562-566).

В большинстве ранних исследований не упоминалось о побочных эффектах метода. Только в одном из них сообщалось о преходящем ректальном дискомфорте, вздутии живота и тошноте.

Последние исследования более оптимистичны. Так, в 2013 году в The New England Journal of Medicine опубликованы результаты исследования, которое показало, что у пациентов с колитом, вызванным C.difficicle, фекальная трансплантация более эффективно предотвращала рецидивы, чем лечение оральным ванкомицином. Данные исследования внушают большее доверие, однако, требуется более глубокое изучение эффективности.

Профессор медицинской школы Университета Джона Хопкинса, преподаватель кафедры инфекционных заболеваний Джон Дж. Бартлет сообщил о результатах последнего исследования о путях и причинах распространения этой инфекции. «Исследование CDC предполагает, что потребуется внести изменения в практику контроля инфекции C.difficicle, - отметил профессор Джон Дж. Бартлет. - Для ее предотвращения клиницистам предстоит разработать методы выявления уже «колонизированных» пациентов, чтобы в дальнейшем защитить их от понятных рисков, и рассматривать их в качестве возможного источника заражения других больных отделений».

В настоящее время проведено много исследований, посвященных изучению эффективности ФБТ у пациентов с множественными рецидивами инфекции C.difficicle. Получены неплохие результаты. Мета-анализ результатов 300 случаев продемонстрировал высокую частоту излечения (80-90%) в результате применения ФБТ при минимальной смертности. Необходимо отметить, что метод не был принят, что обусловлено, не столько эмоциональным отторжением, сколько некачественными публикациями отчетов. Чтобы доказательно продемонстрировать преимущества трансплантации стула и наконец убедить критиков в Нидерландах было проведено контролируемое исследование.

В 2013 году представители CDC, США определили проблему инфекции C.difficicle, как топовую в рейтинге заболеваний, способствующих распространению устойчивости к антибиотикам.

Согласно данным систематического обзора ученых из Отдела по делам ветеранов системы здравоохранения Миннеаполиса (США), ФБТ является эффективным и относительно безопасным методом лечения рецидивирующего колита, вызванного C. difficile. Выводы специалистов опубликованы в онлайн в журнале «Annals of Internal Medicine».

В последние годи ФБТ стала преобладающим терапевтическим направлением, однако большинство результатов исследований касательно этой методики носили несистематический и спорный характер. Поэтому доктор Д. Дреконья и коллеги проанализировали ряд работ, в которых рассмотрен вопрос применения ФБТ при первичном, рецидивирующем и устойчивом колите, вызванном C. difficile. Поскольку исследования не были слепыми, использование их данных несколько ограниченно из-за риска ошибки вследствие предвзятости.

В основу выводов ученых легли результаты двух работ, ограниченных объемом выборки. В 1-м исследовании когорту составили 43 пациента с рецидивирующей C. difficile инфекцией, разделенные на 3 группы. Участникам 1-й группы после 4­–5 дней применения ванкомицина проводили ФБТ с помощью назогастрального зонда. Представители 2-й группы на протяжении 14 дней получали только ванкомицин. В 3-й группе в дополнение к ванкомицину пациентам рекомендовали проводить кишечный лаваж (длительность курса 14 дней). Через 3 месяца у 81% больных 1-й, 31% - 2-й, 23% - 3-й группы была отмечена регрессия симптоматики.

Если после 1-го рецидива болезни только 8 из 43 пациентов согласились на ФБТ, то уже после ее однократного применения 97% участников решили прибегнуть к повторному курсу.

Цель 2-го исследования - сравнение эффективности разных методик проведения ФБТ при помощи назогастрального зонда и с использованием колоноскопа у 20 пациентов с рецидивирующей C. difficile инфекцией. Результаты работы свидетельствовали об улучшении клинической картины у 70% участников, независимо от выбранной техники ФБТ.

Авторы публикации рассмотрели данные 21 серии случаев с изучением действенности ФБТ при первичной, рецидивирующей и устойчивой C. difficile инфекции. В целом, у 85% лиц с рецидивирующей и первичной формой заболевания отмечали регрессию симптомов и отсутствие дальнейших рецидивов. В то же время результаты анализа 7 исследований применения ФБТ у пациентов с устойчивой формой болезни не были показательными: колебались от 0 до 100% (в среднем 55%).

Ученые выделили следующие возможные побочные эффекты ФБТ: диарею, кишечные спазмы, отрыжку, тошноту, боль в животе, вздутие живота, кратковременное повышение температуры тела, головокружение. Тяжесть побочных эффектов не влияла на комплаенс.

Доктор Д. Дреконья с коллегами подчеркнули необходимость дальнейших крупных исследований - не отдельными врачами, а FDA. Подтверждает рациональность этого замечания и доктор К. Суравич из Вашингтонского университета (США), утверждая, что при применении указанной методики повышается риск инфицирования и развития ряда опасных патологий, таких как метаболический синдром. Условия проведения терапии, скрининга и подготовки необходимого материала должны быть стандартизованы. Все чаще высказывается мнение, что трансплантация стула эффективна только у пациентов с множественными рецидивами.

В 2012-2013 годах была испытана процедура имплантации не человеческого стула, а полученных из него культивированных микроорганизмов. Полученный продукт называется «RePOOPulate», и пока он протестирован только на 2 пациентах, показав положительные результаты. Использование RePOOPulate ничего общего с назначением пробиотиков не имеет. Препарат состоит из доминирующих бактерий толстого кишечника и требует специальной обработки. Исследователи предупреждают, что прежде чем, он станет широко доступным, его нужно тщательно изучить.

Бактериотерапия успешно применяется при CDAD. Однако, при других заболеваниях и клинических симптомах, этот метод необходимо считать экспериментальным, и использовать только в рамках исследований. Многие исследователи считают, что понимание роли ключевых микробиологических элементов может стать отправной точкой для создания новых значимых методов лечения. Фекальная трансплантация может стать одним из них.

Говорить о применении данного метода в нашей стране, к сожалению, не приходится. У нас статистика по распространенности инфекции C. difficile не ведется, и наши пациенты с такой инфекцией даже не знают, что страдают именно от нее. А, как известно, если проблема отсутствует, надобность ее решения автоматически отпадает.

О профилактике инфекции C. difficile

C. difficile распространяется очень легко в основном посредством загрязненных рук или через загрязненные поверхности (например, туалет, дверные ручки и пр.). Возбудитель может долго сохраняться на немытых руках. Чтобы предотвратить распространение бактерии в условиях больницы пациентов с C. difficile помещают в отдельную палату. При выполнении медицинских процедур соблюдают все меры предосторожности. Используются средства защиты - защитный халат или фартук и перчатки. Очень важна гигиена рук.

Пациент должен пользоваться личными гигиеническим принадлежностями, которые нельзя делить с другими лицами. Важно мыть руки после посещения туалета и перед едой. Пока симптомы заболевания сохраняются, пациенту с C. difficile запрещено передвижение по больнице.

Посещение такого пациента при условии соблюдения установленных правил разрешено. Посетители должны заранее сообщить о своем приходе медсестре или врачу. Персонал должен разъяснить необходимость соблюдения мер предосторожности и правила гигиены рук. Если посетитель желает помочь в уходе за пациентом, например, при мытье или кормлении, то перед входом в палату он должен надеть защитный халат и перчатки, которые утилизируются сразу после посещения.

При выходе из палаты следует провести тщательную гигиену рук - вымыть руки водой с мылом и воспользоваться антисептиком для рук. Лучшая возможность предотвратить распространение бактерий как в больнице, так и в домашних условиях - тщательная гигиена рук, причем наиболее эффективно в данном случае их мытье водой с мылом.

Использованные источники:

* Ananthakrishnan AN. Clostridium difficile infection: epidemiology, risk factors and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8(1):17-26.

* Информационный лист, утвержденный Комитетом по качеству сестринской помощи SAPõhja-Eesti Regionaalhaigla, 2014 год.

* Бактериотерапия - новый эффективный метод лечения опасного заболевания кишечника. Е. Сон. // Фармацевтическое обозрение Казахстана, №4, 2013 год.