Кратко об исследовании и его результатах.
Рандомизированное, одинарное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы I проводилось с 23 сентября 2020 года по 19 марта 2021 года.
Открытое клиническое исследование фазы II проводилось в Национальном научном центре фтизиопульмонологии (Алматы, Казахстан) с 18 октября 2020 года по 17 апреля 2021 года.
В ходе клинического исследования фазы I две дозы вакцины (5 мкг каждая) или плацебо (0,9% NaCl) вводили внутримышечно 44 здоровым субъектам в возрасте 18–50 лет с интервалом в 21 день.
В исследовании фазы II участвовали 200 здоровых добровольцев, которые были случайным образом распределены с использованием генератора компьютерных схем рандомизации в четыре группы с равным количеством участников в соответствии с возрастом (18–49 или ≥50 лет) и протоколом однократной (1-й день) или двойной (1-й и 21-й день) вакцинации.
В качестве первичных конечных точек были выбраны безопасность и переносимость вакцины, в качестве вторичной - ее иммуногенность.
Первичные данные по безопасности включали ожидаемые нежелательные реакции, возникшие в течение 7 дней, и неожидаемые нежелательные события, возникшие в течение 21 дня после получения каждой дозы вакцины. Вторичные данные по безопасности включали нежелательные события, возникшие с 43 по 180 день и серьезные нежелательные события, возникшие с 1 по 180 день.
В качестве первичных конечных точек иммуногенности вакцины были выбраны средние геометрические титры (GMT) S-специфических антител и вирус-нейтрализующих антител. Измерения проводились на 21 и 42 дни после вакцинации. Вторичными конечными точками иммуногенности были ответы антител через 6 месяцев после вакцинации, количественно определяемые с помощью метода ИФА (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay - ELISA) и реакции микронейтрализации (Microneutralization Assay - MNA), специфический клеточно-опосредованный ответ на 7, 21, 27, 42 и 180 дни исследования, сероконверсия гуморальных иммунных ответов.
Согласно результатам проведенных клинических исследований, вакцина QazCovid-in® показала безопасность и хорошую переносимость. Зафиксированные местные и системные нежелательные события, связанные с внутримышечным введением инактивированной вакцины, были легкими и классифицировались как предсказуемые. По уровню общих сывороточных антител IgE, которые известны как специфические триггеры аллергических реакций, у участников опытной группы и группы плацебо не было обнаружено статистически значимых различий. Т.е. вакцина QazCovid-in® не вызывала острых аллергических реакций, что является ее большим преимуществом.
В исследовании фазы I доля субъектов с четырехкратным увеличением титров антител после получения одной дозы вакцины составила 59%, после двух доз - 100%. Уровень нейтрализующих антител, представленный в виде средней геометрической величины титра, после введения двух доз вакцины достигал 100. Статистически значимое повышение уровней провоспалительных цитокинов после вакцинации указывало на Th1-смещенный ответ, что очень важно для безопасности вакцины. Th1-смещенный иммунный ответ предпочтительнее Th2-смещенного ответа, так как последний может потенциально вызывать антитело зависимое усиление заболевания. В целом, вакцина стимулирует как Т-, так и В-клеточный иммунный ответ, способствуя дифференцировке фолликулярных Т-хелперов и продуцирующих антитела В-клеток, которые способствуют защите.
В исследовании фазы II, у 100% субъектов в возрасте 18–49 лет на 21 день после первой дозы наблюдалось появление антител к коронавирусу SARS-CoV-2. Их уровень, представленный в виде средней геометрической величины титра, в группах с одной и двумя дозами составил 32 и 30, соответственно.
Среди субъектов в возрасте ≥50 лет уровень сероконверсии в группах, получавших две и одну дозу, на 21 день составил 94% и 92% с соответствующими средними геометрическими величинами титра антител 25 и 24. После второй дозы уровень сероконверсии достиг 100%; однако средние геометрические титры нейтрализующих антител, вырабатываемых после введения двух доз вакцины, у них были ниже, чем у более молодых участников в возрасте 18–49 лет (83 против 143).
У участников обоих исследований спайк-специфические антитела IgG обнаруживались даже на 180-й день после введения вакцины, но уровни их титров были ниже, чем на 42-й день.
Таким образом, вакцина QazCovid-in® безопасна, хорошо переносится и способствует формированию выраженного гуморального иммунитета, который сохраняется не менее 6 месяцев после двойной внутримышечной иммунизации.
Результаты этого исследования послужили обоснованием для проведения исследования фазы III.
Исследования фазы I и II были одобрены Национальным регулирующим органом и этическим комитетом Национального научного центра фтизиопульмонологии Республики Казахстан (No. KZ78VMX00000211) и проведено в соответствии с руководящими принципами надлежащей клинической практики Международного совета по гармонизации. Они были зарегистрированы на сайте ClinicalTrials.gov NCT04530357.
Вакцина QazCovid-in® была произведена из штамма SARS-CoV-2, выделенного в Казахстане, в Научно-исследовательском институте проблем биологической безопасности в соответствии с правилами GMP. Штамм SARS-CoV-2/human/KAZ/KZ_Almaty/2020 был секвенирован, и полная последовательность генома была депонирована в GenBank (номер доступа MZ379258.1). Нуклеотидная последовательность генома штамма SARS-CoV-2/human/KAZ/KZ_Almaty/2020 практически идентична последовательности изолята Wuhan-Hu-1 (номер доступа NC_045512.2). Вирус SARS-CoV-2/human/KAZ/KZ_Almaty/2020 был выращен в клетках Vero (ВОЗ), инактивирован формальдегидом, осветлен низкоскоростным центрифугированием, очищен и концентрирован. Стерилизующая фильтрация осуществлялась через каскады фильтров с диаметром пор 0,45 / 0,22 мкм. Затем в качестве адъюванта был добавлен 2% гель гидроксида алюминия до конечной концентрации 0,5 мкг / 0,5 мл. Общая концентрация белка составляла 5 мкг на дозу вакцины.
Технология производства инактивированной цельновирионной вакцины QazCovid-in® проста, что позволяет легко заменить вакцинный штамм новым при появлении мутанта SARS-CoV-2 с измененными антигенными свойствами. Инактивированные вакцины используются в течение многих десятилетий и доказали свою безопасность при повторном введении. Кроме того, вакцина QazCovid-in® стабильна при хранении при температуре от 2 до 8°C, что дает ей преимущество. Внедрение казахстанской вакцины QazCovid-in® для профилактики COVID-19 должно стать значительным вкладом в борьбу с пандемией.
5 января 2021 года вакцина QazCovid-in® получила разрешение на экстренное применение в Казахстане.
Источник:
Kunsulu Zakarya, Lespek Kutumbetov, Mukhit Orynbayev, Yergali Abduraimov, Kulyaisan Sultankulova, Markhabat Kassenov, Gulbanu Sarsenbayeva, Ilyas Kulmagambetov, Timur Davlyatshin, Maria Sergeeva, Marina Stukova, BerikKhairullin.
Safety and immunogenicity of a QazCovid-in® inactivated whole-virion vaccine against COVID-19 in healthy adults: A single-centre, randomised, single-blind, placebo-controlled phase 1 and an open-label phase 2 clinical trials with a 6 months follow-up in Kazakhstan.
EClinicalMedicine published by The Lancet, Available online 14 August 2021.
С ПОЛНЫМ ТЕКСТОМ ИССЛЕДОВАНИЯ МОЖНО ОЗНАКОМИТЬСЯ ПО ССЫЛКЕ:
